中药注射剂安全性医院集中监测研究伦理学相关问题的思考＊

王 辉，张俊华＊＊，郑文科，翟静波，刘春香，黄宇虹，王保和

（1.天津中医药大学循证医学中心，天津中医药大学临床评价研究所 天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院 天津 300150）

中药注射剂安全性医院集中监测研究伦理学相关问题的思考＊

王 辉1，张俊华1＊＊，郑文科1，翟静波1，刘春香1，黄宇虹2，王保和2

（1.天津中医药大学循证医学中心，天津中医药大学临床评价研究所 天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院 天津 300150）

近年来，中药注射剂的安全性问题受到重点关注，中药注射剂的医院集中监测是分析中药注射剂安全性风险、认识不良反应和禁忌症、完善说明书的重要依据。为了探讨安全性医院集中监测研究的伦理学问题，本文通过中国知网（1979-2016年7月）对中药注射剂安全性医院集中监测文献进行检索，梳理文献中的伦理问题，并针对发现的问题提出对策。通过文献研究发现，中药注射剂的医院集中监测对伦理学相关问题重视程度不够，也缺乏相应的规范和要求。基于文献反映的伦理学问题，建议从集中监测的伦理审查、知情同意书的签署、研究方案注册、数据统计与报告阶段方面进行调整，以期更好保护受试者权益，提高研究的质量。

中药注射剂 安全性 集中监测 伦理

随着中药注射剂使用频率日益增加，中药注射剂不良事件报告不断出现，其安全性问题受到广泛关注。2009年，国家食品药品监督管理局发布的《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》指出：企业对药品风险的控制能力，应主动跟踪药品上市后的安全性信息，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展监测工作，制定《风险管理计划》，提供可行有效的风险控制措施[1]。药物临床安全性监测分为被动监测与主动监测2种类型，医院集中监测属于主动监测的一种方法[2-4]。与病历回顾法、文献研究法、自发呈报法相比较，该方法是短时间内较全面认识中药注射剂安全性的较理想方法，可在“真实世界”条件下，前瞻、客观、定量分析中药注射剂不良事件/反应（ADE/ADR）发生情况[5，6]。开展医院集中监测研究，分析中药注射剂安全性风险、分析相关危险因素，认识不良反应和禁忌症，是完善说明书的重要依据，可促进中药注射剂的合理使用，保障患者的用药安全。近年来，中药注射剂安全性集中监测研究陆续开展，本文结合前期工作的经验和问题，探讨中药注射剂安全性集中监测研究的伦理学设计相关问题。

1 临床研究的基本伦理要求

保障受试者权益是医学伦理的基本要求，也是开展药物临床试验的首要前提[7]。受试者的权益包括知情同意权、生命健康权、自主参与权、医疗信息获得权、隐私权、补偿权和要求赔偿权等[8]。从国际颁布《纽伦堡法典》、《赫尔辛基宣言》、《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》、《临床试验管理规范指导原则》，到中国的《药品临床试验管理规范》、《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法（试行）》等一系列伦理规范和法律条例的出台，均对受试者权益的保护起到了重要作用[9]。中药注射剂安全性医院集中监测的对象为住院或者门诊使用中药注射剂的患者，在开展临床试验前需申请医学伦理审查，以审查其科学价值和伦理的可接受性[10]。

2 中药注射剂安全性医院集中监测文献中的伦理问题

为了解目前医院安全性集中监测研究的伦理要求执行情况，我们检索了中国知网（cnki.net），以“注射剂”、“注射液”、“粉针”、“针剂”和“集中监测”为主题词进行检索，纳入大样本（样本例数＞1 000例）、多中心（中心数＞1）的研究。截止到2016年7月，共检索到文献82篇，排除学位论文和报纸，剩余文献58篇，通过进一步阅读题目、摘要及全文，排除非中药注射剂3篇，排除非集中监测研究和回顾性研究32篇，排除相同试验研究4篇，排除单中心研究8篇，最终有11个研究纳入分析，详细情况见表1。

最终纳入分析的11篇文献中，共涉及到10个常见中药注射剂品种。监测例数1万例以上的有6个研究，3万例以上的有3个研究；大样本的研究集中在2015-2016年发表，平均监测周期是23个月。研究结果报告不良反应发生率0.06%-1.19%，基本属于罕见或偶见。但不同研究得出的数据差异较大，如4个研究不良反应发生率在0.1%以下，4个研究不良反应发生率在0.5%以下，而1个研究不良反应发生率达到1.19%。

在这些文献报道中，说明有临床试验注册的仅有1篇；说明通过医院伦理审查的有2篇，但未说明具体各个医院的伦理审查情况；提到签署知情同意的文献有2篇，其余文献均未报告伦理审查、知情同意和试验注册相关信息。由此可见，中药注射剂安全性集中监测研究的伦理学相关问题还缺乏足够重视和相应的操作规范。

3 中药注射剂安全性集中监测研究的特点

中药注射剂安全性集中监测研究与传统新药研究相比较，两者在研究对象、干预措施、对照方法、临床检查项目、结局指标等方面均有明显不同（表2）。

中药注射剂安全性集中监测属于观察性研究，主要是对一定时间内患者应用某一品种的总体情况进行记录，并不干预临床诊疗行为，也不要求患者随访。因此，安全性集中监测研究仅仅是观察记录，不会对患者带来新的风险，也不增加患者的负担。因此，需要考虑的医学伦理学相关内容较临床试验研究要少得多，审查也相对容易。值得一提的是，如果项目研究方案规定需要随访受试者是否出现安全性问题，可能会增加患者的时间负担。

中药注射剂安全性集中监测研究并不干预患者治疗，但为了分析不良事件及危险因素，仍需要采集患者的一些基本信息，包括人口学资料、既往史、家族史、过敏史、合并用药情况等，以作出不良反应是否与观察药物有因果关系的判定。这些资料可以通过对接医院HIS（Hospital Information System）、LIS（Laboratory Information Management System）系统，或者通过医院、门诊病历来获得。这些信息的获取均涉及患者的隐私保护问题。

表1 中药注射剂安全性医院集中监测研究基本信息

安全性集中监测通常不需要附加医学检查指标，以医护人员临床诊疗记录和患者反馈信息为主，结合临床实践中的检测指标，发现使用注射剂过程中出现的不良事件，并结合相关因素分析，判断不良事件发生情况及危险因素，并确定药品不良反应发生的可能原因。一般不会增加患者诊疗过程的负担。如果要分析个体差异，可能需要附加血液样本分析，这也就涉及到受试者权益保护问题。

因此，中药注射剂安全性监测研究需要进行伦理审查，但由于新药临床试验研究有所区别，考察的侧重点也有不同。

4 伦理要求执行的要点与建议

基于对中药注射剂安全性集中监测文献的伦理情况及中药注射剂安全性集中监测研究特点的分析，我们对中药注射剂安全性集中监测研究的伦理学相关内容提出以下建议。

4.1 方案审查要求及内容

虽然中药注射剂安全性集中监测研究并不干预临床诊疗行为，但涉及到患者的基本信息和相关隐私问题，有些研究还会要求增加检查项目。因此，注射剂安全性集中监测研究方案需要通过伦理委员会的审查。

由于集中监测研究涉及的样本量大、参加医院多，如果每个参加单位都过一遍伦理审查，将增加医院的负担，也浪费研究时间。因此，建议由具有新药临床研究经验的牵头单位对研究方案进行伦理审查，其他参加医院备案，不必每个单位都开伦理审查会议。需要注意的是，由于目前不同单位的伦理审查水平参差不一，一个中心是否能代替其他中心的伦理审查要根据具体的情况而定。

中药注射剂安全性集中监测伦理审查的内容与药物临床试验也不相同，主要关注5个方面的内容：①患者隐私信息的保护问题；②是否额外增加患者负担，如附加检查、随访等；③研究方案是否提示了中药注射剂合理使用的办法及注意事项（从受试者保护角度，应该在方案中对中药注射剂合理使用的相关问题进行提示）；④是否需要签署知情同意书；⑤研究注册情况。

表2 中药注射剂安全性集中监测与新药研究的不同点

4.2 知情同意书的签署问题

由于安全性集中监测研究纳入的样本量大，通常1-3万例，如果每个患者都签署知情同意书，势必增加研究难度，也有可能增加患者疑虑或担心，可能影响结果的真实性。因为研究方案已经有伦理审查的批准，不干预临床诊疗过程，患者的隐私及相关权益将得到保障。根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》规定（第十条），伦理委员会可以根据研究人员的请求，批准免除知情同意程序[24]。因此，如果研究不附加检查内容，不额外增加患者的负担，不公开患者的个人信息，建议免签知情同意书。如果涉及到抽血或增加其他检查，或者对个别特殊病例进行分析报道，或者要求患者随访等情况，需要让患者签署知情同意书。

4.3 研究方案注册

《赫尔辛基宣言》明确要求：“每个临床试验必须在招募第一例受试者前在公开可及的数据库中注册”。为了增加安全性集中监测研究的透明度，促进研究过程管理的质量提升，推进研究方案的科学性，维护公众知情权并促进信息共享，此类研究也应该在启动前将研究方案注册并公开。目前的临床研究注册库主要是适用于临床试验性研究，如WHO临床试验注册平台和FDA临床试验注册平台等。这些平台注册内容主要用于有对照的临床试验研究，内容比较全面，要求也比较多。为了推进安全性研究的试验注册，需要专门的注册平台。目前，天津中医药大学临床评价研究所已经搭建了中药安全性研究注册平台，可供此类研究注册使用＊http：//www.adr.tice.com.cn/。4.4 数据统计与报告阶段

中药注射剂安全性集中监测进行中，重点需要对患者的个人生活隐私以及疾病诊疗相关信息等隐私进行相应的保护。包括在临床诊疗中收集到的资料，病案室查阅的资料，实验室指标的复印件等。需要研究者及相关各方签署保密协议，要求在数据统计与报告过程中保护患者隐私，可通过软件编码代替个人信息并进行加密。

5 讨论

伦理审查和知情同意的根本目的是维护受试者的权益，伦理审查是审查方案是否符合科学性和伦理原则要求、研究者是否有足够资质开展研究、相关设备条件是否符合试验要求等一系列研究关键环节的重要手段。知情同意是在受试者得到完全告知、充分理解的基础上，没有受到强迫、不正当影响或劝诱、或胁迫的情况下，自主做出是否参与试验的决定，知情同意是一个过程，以受试者签署同意书为结束，但不能将知情同意归结为获得同意书。临床试验注册是保证临床试验的透明度、知晓度，避免不必要的重复研究，保证数据资料真实、客观、准确，减少或避免发表偏倚和选择性报告的重要方法。这些方面是研究的关键环节，然而，目前研究对于伦理学相关问题重视不够，也缺乏相应的规范和要求。有学者[25]对2010年中文期刊发表的稳定型心绞痛的随机对照试验的观察发现，伦理审查，临床试验注册以及知情同意在此类研究中并没有得到很好的实施和报告，提示临床研究对于伦理规范的重视度不够。安全性评价研究也不例外，通过我们以上的检索发现，文献报道过程中，仅有寥寥几篇报道了知情同意、伦理审查、临床试验注册的内容。中药注射剂安全性集中监测研究涉及到的数据样本量非常大，需要对这些内容进行充分考量，重视伦理学要求的执行，本文提出的建议供同类研究参考，也希望在今后研究的实施过程中，不断完善相关研究，形成共识，更好保护受试者权益，也有利于提高研究的质量。

1 国家食品药品监督管理总局．关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知．国食药监办[2009]359号.

2 E2E: Pharmacovigilance Planning (PvP). New York: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，2005．

3 Heeley E，Riley J，Layton D，et al．Prescription-event monitoring and reporting of adverse drug reactions.Lancet, 2001,358: 1872.

4 Hurwitz N，Wade O L．Intensive hospital monitoring of adverse reactions to drugs.BritishMedical J,1969,1( 5643) : 531.

5 郭艳,徐厚明. 完善医院集中监测制度, 提高医生的依从性. 中国药事,2010,24(1) : 71．

6 李学林,唐进法,孟菲，等. 丹红注射液上市后安全性4种评价方法的比较．中国中药杂志，2011,36(20):2786-2788.

7 邵蓉,张玥,王宗敏,等. 从伦理委员会视角论中英药物临床研究受试者保护的比较. 中国药事,2012,26(9):931-935.

8 付晓娟. 中美药品临床试验受试者权益保障措施的对比研究. 重庆：重庆医科大学硕士学位论文,2008.

9 郑君,马小龙,张瀛,等. 药物临床试验受试者权益保护的述评及策略探讨. 中国医学伦理学, 2014,27(6):790-793

10 卜擎燕，熊宁宁,吴静. 人体生物医学研究国际道德指南．中国临床药理学与治疗学,2003,8(1) : 107．

11 王连心,杨伟,谢雁鸣,等.4023例使用喜炎平注射液患者真实世界临床应用情况及安全性分析. 中医杂志,2014,55(7):571-575.

12 王连心,谢雁鸣,常艳鹏. 喜炎平注射液过敏反应患者临床免疫指标实效观察. 中医杂志,2014,55(15):1335-1338.

13 周学东,曲虹,陆逸雁,等. 喜炎平注射液安全性评价. 药学服务与研究,2016,16(2)：133-135.

14 杨伟,王连心,谢雁鸣,等.10029例感染性疾病患者常用中药注射剂安全性医院集中监测分析. 中医杂志,2014,55(8):666-669.

15 李学林,唐进法,孟菲,等.10409例丹红注射液上市后安全性医院集中监测研究. 中国中药杂志,2011,36(20):2783-2785.

16 黎元元,雷蕾,谢雁鸣.31724例灯盏细辛注射液安全性医院集中监测研究. 中国中药杂志,2015,40(24):4757-4761.

17 王连心,谢雁鸣,艾青华,等. 医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究. 中国中药杂志,2015,40(24):4739-4745.

18 王志飞,赵维,张寅,等. 基于大型前瞻性安全性监测的参附注射液不良反应影响因素分析. 中国中药杂志,2015,40(24):4746-4751.

19 王乐,陈晨,张洪峰,等. 康莱特注射液上市后临床安全性医院集中监测研究. 环球中医药,2016,9(3):372-373.

20 于倩,赵阿娜,付秀娟. 多中心非干预前瞻性开放的3000例苦碟子注射液应用情况及不良反应集中监测. 中国药物应用与监测,2015,12(3):167-170.

21 刘一奇,金锋,李波,等. 苦碟子注射液重点监测的探索与实践.中国药物警戒, 2014,11(12):753-756, 759.

22 张庆丽,王忠,荆志伟,等. 清开灵注射液上市后安全性医院集中监测5 800例. 中国药物警戒,2015,12(7):417-419,423.

23 常艳鹏,萧伟,杨伟,等. 热毒宁注射液医院集中监测不良反应特征分析. 中医杂志,2014,55(9):791-794.

24 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会．涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行),卫科教发[2007]17号.

25 Dongmei Xing, Yu Sun , Mingjun Zhu,et al. The status of IRBs/ECs, ICFs and trial registration in clinical trials of traditional Chinese medicine for stable angina.IntJ Cardiol, 2014, 174(2):396-397.

Ethical Issues on Hospital Centralized Monitoring for the Safety of Traditional Chinese Medical (TCM) Injections

Wang Hui1, Zhang Junhua1, Zheng Wenke1, Zhai Jingbo1, Liu Chunxiang1, Huang Yuhong2, Wang Baohe2
(1. Evidence-Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300150, China)

The safety of TCM injection triggered attentions and hotspots in recent years in China. The centralized monitoring of TCM injection provided important evidence for analyzing the safety risk of TCM injections，recognizing adverse reactions and contraindications and perfecting the instructions. This study aimed at exploring the ethical problems on centralized monitoring. In this paper， we retrieved and screened the ethical issues of TCM injections over hospital centralized monitoring in China National Knowledge Infrastructure (CNKI， 1979-Jul.，2016). Issues over it were put forward and addressed. It is found that the current ethical issues related to hospital centralized monitoring lacks sufficient attentions， corresponding norms and requirements. Based on the ethical issues reflected from the literatures， suggestions should be pressed ahead with the ethical review of centralized surveillance， signing of informed consents， registration of research programs， data statistics and reporting stages，for the better protection of the rights and interests of subjects and improvement of research quality.

Traditional Chinese medical injection， safety， centralized monitoring， ethical issues

10.11842/wst.2017.01.024

R288

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-12-19

修回日期：2017-01-11

＊ 国家自然科学基金青年科学基金项目（81303143）：目标疾病导向下针刺临床研究安慰对照设计方法的建立，负责人：王辉；教育部新世纪优秀人才项目（NCET-13-0936），负责人：张俊华。

＊＊ 通讯作者：张俊华，副研究员，博士生导师，主要研究方向：中医药临床循证评价方法学研究。