抗结核药物的研究进展

李演婧，洪越月，胡雅楠，金纯纯，刘迪依

(绍兴文理学院化学化工学院，浙江 绍兴 312000)

抗结核药物的研究进展

李演婧，洪越月，胡雅楠，金纯纯，刘迪依

(绍兴文理学院化学化工学院，浙江 绍兴 312000)

介绍常见的一线、二线类抗结核药，并对相关抗结核新药或抗结核候选药物在抗结核杆菌尤其是抗多重耐药或广泛耐药结核杆菌方面的作用特点及优势进行综述。

抗结核；新型结核药物；研究进展

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一种缓慢性致死疾病，也是危害人体健康和导致人类死亡的传染性疾病。据世界卫生组织(WHO)所提供的数据表明，2012年全球统计共约有860万例结核病患者，且多重耐药结核患者数目增长非常迅速，数据显示，2012年全球新感染多重耐药结核的患者基本上已达到了45万例。如此庞大的数据告诉我们，治疗结核病迫在眉睫。现临床上为了避免药物治疗期间耐药性的出现，多采用抗结核药物联合用药的给药方案，但也无疑加重了患者的负担[1]。因此研发新型抗结核药物已成为目前最受关注的问题。

1 抗结核药物现状

抗结核药物分为一线抗结核药和二线抗结核药[2]，主要是根据临床上抗结核药疗效的高低、不良反应的程度及病人的顺应性情况进行分类的。一线抗结核药目前为治疗TB的首选药物。主要有利福平、异烟肼、乙胺丁醇等。该类药物的共同特点是:治疗效果相对较好;能够同时杀灭快速增殖期和慢速繁殖期的分枝杆菌;抗菌活性强;副作用少且半衰期相对较长。二线抗结核药主要用于耐药TB患者治疗。主要包括：喹诺酮类(代表药物氧氟沙星)、大环内酯类(代表药物阿奇霉素)、吩噻嗪类(氯法齐明)等[3-4]。

1.1 利福平

利福平属于利福霉素类药物，是人工半合成衍生物，1972年开始用于TB治疗，并沿用至今，为最经典的TB药物。且利福平抗菌谱广，抗菌作用强[包括非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)[5]。在与链霉素和异烟肼联用时，可加强治疗效果。但利福平耐药结核杆菌一旦出现，则会迅速产生对异烟肼的耐药性，既而形成MDR-TB。MDR-TB一旦形成，患者需要选用二线抗结核药物继续治疗。

1.2 异烟肼

异烟肼自1951年发现，并投入用于TB治疗，且异烟肼为TB的治疗做出了巨大贡献，尤其是在与其他抗结核药物的联合应用方面较为突出，促使TB治疗有了突飞猛进的发展。其机制可能是由于异烟肼抑制了结核分枝杆菌菌壁的合成，使结核杆菌失去保护，进而生存能力降低导致最终死亡; 也可能是由于异烟肼能够和MTB内的某些辅酶结合，从而干扰了核酸的合成[6]。虽然如上文提到的，长期使用利福平会导致结核杆菌对异烟肼产生耐药性，但临床上仍然认为它是治疗TB的首选药物之一[7]。据临床药物治疗监测结果表明，如果停止使用异烟肼一段时间，或是细菌的生长环境发生变化，则之前耐药的结核杆菌又将会逐渐恢复对异烟肼的敏感性。

1.3 乙胺丁醇

乙胺丁醇对于抗结核杆菌作用相比于异烟肼和利福平较弱。其作用机制是通过影响细胞壁分枝菌酸-阿拉伯半乳聚糖-蛋白聚糖复合物的形成从而发挥抗菌作用，尤其是对正在快速生长繁殖期的细菌具有较强的杀菌活性，但对静止期细菌几乎无任何杀菌作用。常用于与其他抗结核药物联合使用。经研究发现，乙胺丁醇耐药性的产生主要是与阿拉伯糖基转移酶的编码基因 embABC 操纵子的突变有关[8]。

1.4 喹诺酮类

此类药物对于MTB活性比较强，它们对MDR-MTB和NTM[鸟胞分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium-intracellulare complex，MAIC)除外)]有效，药动学性质较好。与非喹诺酮类的现有抗结核药物无明显交叉耐药，联用无拮抗作用，尤其对耐多药TB患者的治疗效果非常显著[9]。

当然，喹诺酮类药物也有一些缺点，例如：相对于一线抗结核药物其灭菌作用有所减弱， 且该同类药物同时使用也将会产生交叉耐药性，产生速度较快，不良反应也较为明显，长期使用该类药物还可能会促使MTB产生专一的对于喹诺酮类药物具有耐药的结核杆菌[10]。

1.5 大环内酯类

大环内酯类药物为红霉素衍生物，其中克拉霉素(clarithromycin，CLM)、阿奇霉素和罗红霉素等在抗MTB方面较有前景，其中以罗红霉素作用最强。该类药物药动学特征良好，具有中等长的半衰期。主要用于NTM[如鸟分枝杆菌复合菌群(Mycobacterium avium complex，MAC)]及MDR-MTB感染。克拉霉素现已用于 MAC感染。而泰利霉素则是半合成酮内酯类新型抗生素，可高度抑制MAC活性，但对耐大环内酯类MAC则无效[11-12]。

1.6 吩噻嗪类

吩噻嗪类精神病药物如氯丙嗪、三氟拉嗪、硫利达嗪等都具有抗活结核杆菌生长的作用[13-14]。氯法齐明(clofazinmine)，常用于麻风病的治疗。现也用于TB的治疗，其作用为机制为：能与MTB的DNA 结合抑制其转录而产生抑制。并且，氯法齐明对耐药结核杆菌存在一定的抗菌作用，因此自从发现其具有抗结核作用以后临床常用于耐多药TB患者的治疗，且治疗效果令人满意[15]。

2 抗结核新药研究动态

近年来，AID的流行以及TB疫情的回升使得医生与患者对于更为高效、更具挑战力的新型抗结核药物的需求更加迫切。对于药物开发的科研人员而言，研究新型药物刻不容缓。

综合上述各类抗结核药物的利弊分析，我们发现新型抗结核药物的开发与研究可着重从以下几点突破：

(1 )提高疗效，缩短治疗周期;

(2) 提高患者的用药依从性;

(3) 药物对于MDR-TB治疗有效且不存在交叉耐药性;

(4) 要对结核潜伏感染(latent tuberculosis infection， LTBI)具有更加有效、显著的治疗效果[16]。

2.1 新型利福霉素类衍生物

利福美坦(SPA-S-565，RFM)，化学名为3-连氮基甲基利福霉素，其具有强效和长效抗菌作用的特点。且RFM拥有明显优于利福平的药物动力学性质，并且其给药后的血药浓度能在高于MIC值水平上继续维持48h，同时表现出良好的耐受性和安全性[17]。

利福拉齐(rifalazil，KRM-1648)曾是日本钟渊化学公司合成的利福霉素衍生物中有希望的候选药物。其在体内外对MTB、MAC的活性较RFP、RBT均都要高[18]；临床研究表明拥有良好的疗效，可用于TB缩短疗程[19]。

2.2 二芳基喹啉类

贝达喹啉(bedaquiline)，又称TMC207、R207910。2012年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准该药上市，多被用于耐多药肺结核病的治疗。查阅发现，TMC207属于一种新型强效抗生素，是美国强生公司进行一系列试管和动物实验研究开发出来的。该药对于具有耐药性的MTB非常有效，且对MTB呈现出高度选择性。这些特性使得其疗效比现有抗结核药物更好。它的机制是通过作用于腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)合成酶，阻碍结核杆菌利用ATP，使得结核杆菌没有足够的能量繁殖而导致死亡。有研究发现，如果将TMC207与异烟肼、乙胺丁醇等一线抗结核药物联合应用，则只需一个月的治疗就可达到标准疗法两个月才可达到的同等抗菌效果[19]。但TMC207有可能会对患者的心电活动产生影响，致使心脏节律出现异常。故FDA提出建议：患者选用该药须在使用其他抗结核药物均无效的情况下进行[20]。

2.3 硝基咪唑并吡喃类

硝基咪唑并吡喃类药物中最具有发展前景的化合物为PA824，由Novartis研制。其杀菌效果强、副作用小、作用机制相对较新，尤其对MDR-TB有极强的杀菌效果。研究表明，PA824具有双重作用机制，既可抑制结核杆菌蛋白质的合成又能阻止霉菌酸的合成[21]。在抗菌活性方面，它与异烟肼不相上下，而在厌氧环境中它的抗菌活性甚至比异烟肼还要强。虽然PA824和异烟肼在体内都作用于MTB，但各自针对的却是不同生长阶段的MTB。因此，如果将这两种药物联合使用，可产生协同作用进而达到更加全面、更为彻底的治疗效果。2008年，PA824在美国获得了“罕用药物”身份，用于结核治疗。

2.4 二胺类与二哌啶类

二胺类和二哌啶类TB候选物主要由Sequella开发。前者有SQ-109、SQ-73、SQ-59等化合物；后者有SQ-609、SQ-614、SQ-615等，在体内外均对MTB活性较好。

SQ-109为乙二胺类具代表性的候选物，由K．A．SACKSTEDER等采用组合化学方法筛选出。其结构上含有不饱和异戊烯单元和庞大的金刚烷基环状基团，为MTB细胞壁合成抑制剂。其对于MTB(包括EMB、INH和RFP耐药MTB菌株)有非常好的体外抗菌活性[23]，对 MDR-MTB也有效。动物体内SQ-109对MTB的作用与INH和EMB相仿，联用亦能增加这些一线药物的抗菌活性[24]。且SQ-109临床疗效好，其无严重副反应。 2007年SQ-109获得FDA和欧洲药品管理局(EMEA)授予的"罕用药物"身份，用于药物敏感和耐药性TB 治疗。虽然其口服生物利用度有限，但其良好的药动学特征与体内低剂量高效性为TB治疗创造了有利条件。SQ-109将会是一个有前景的新药，可能替代现有TB药物并缩短疗程与简化TB病人治疗，成为治疗利福平耐药性TB的首选药物[25]。

3 结语

近些年来，抗结核药的研制与发展取得了突飞猛进的成果，许多结构、作用机制不同的新型抗结核药物或候选药物涌现而出。其中，新型利霉素类药中的利福美坦，硝基咪唑类候选药物中的PA824、Delamanid，乙二胺类药中的SQ-109等药物均具有较强的抗结核能力，同时也表现出有抗多重耐药或广泛耐药结核杆菌活性的巨大潜力。这使得多重耐药和广泛耐药结核的有效治疗、疗程缩短进一步成为可能，为抗结核治疗和防止结核全球蔓延开拓了新的前景。

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(本文文献格式：李演婧，洪越月，胡雅楠，等.抗结核药物的研究进展[J].山东化工，2017，46(20)：61-62，69.)

ResearchProgressofAnti-tuberclosisDeugs

LiYanjing,HongYueyue,HuYanan,JinChunchun,LiuDiyi

(College of Chemeal Engineering，Shaoxing College of Arts and Sciences，Shaoxing 312000，China)

Introduce the common first-line, second-line anti-tuberculosis drugs, and review to related anti-tuberculosis drugs or anti-tuberculosis candidate drugs in anti-Mycobacterium tuberculosis,especially the anti-multidrug-resistant or highly resistant Mycobacterium tuberculosis role in the characteristics and advantages.

antituberculous; new tuberculosis drugs; research progress

2017-08-19

李演婧(1993—)，女，甘肃白银人，在校学生。

R978.5

A

1008-021X(2017)20-0061-02