超声心动图在化疗监测中的应用

杨 瑛，智 光

(解放军总医院 心血管内科，北京 100853)

·综述·

超声心动图在化疗监测中的应用

杨 瑛，智 光

(解放军总医院 心血管内科，北京 100853)

化疗是癌症治疗的重要方式，心脏毒性是化疗的不良反应之一，因此，在化疗过程中有必要对心脏进行监测。本文综述了超声心动图在化疗监测过程中的应用，介绍了近期发展的超声新技术，指出在化疗过程中超声心动图检查具有重要意义。

超声心动描记术， 压力；化疗；药物毒性

我国癌症形式严峻，但得益于先进的检查技术、有效的化疗方案，癌症的存活率有了很大的提高。这也使得化疗引起的心脏损伤在越来越多的患者身上得以体现。有研究显示[1]，使用CHOP/R-CHOP方案治疗侵袭性非霍其金淋巴瘤后，5年心脏事件累积风险为29%，慢性心力衰竭的患病率为17%。在一项针对靶向治疗药物曲妥珠单抗的研究中[2]，4.7%的患者发生了严重的心脏不良事件。使用该药物的第1年和第2年，心脏事件累积风险分别为2.4%和4.3%，此后该药物使用时间每延长1年，累积风险增加1%。越来越多的研究提示，有必要在癌症患者化疗过程中进行心脏监测。

化疗导致的心脏损害，统称心脏毒性，临床表现多样，涉及心肌、冠状动脉、传导系统、瓣膜、心包等，其中化疗导致的心肌病最常见，对预后影响也最大，表现为心功能不全或心力衰竭。超声心动图是心脏功能评价的常规检查，左心室射血分数(LVEF)成为评价心脏功能的主要标准。很多研究将化疗导致的心功能不全定义[3]为：如果存在心力衰竭的症状或体征，LVEF至少下降5%至55%以下；如果无心力衰竭的症状或体征，LVEF至少下降10%至55%以下。美国超声心动图协会对其最新的定义[4]为：二维超声提示，LVEF至少下降10个百分点，达到53%以下。2012年欧洲肿瘤内科协会(ESMO)发布的临床指南[5]建议，所有接受蒽环类药物治疗的患者均应接受多次超声心动图检查，以早期发现无症状的心功能下降；如果LVEF较基线下降≥15%(即使在正常范围内)，或下降10%达到50%以下，3周后复查核实，就需重新制定化疗方案；而在曲妥珠单抗的治疗流程中，LVEF<40%为停药指征。为帮助广大肿瘤专科医生更好的理解指南，减少心脏损害的发生，保障化疗的顺利进行，改善患者预后，在此对超声心动图相关概念做简要概述。

1 左心室收缩功能

LVEF是左心室收缩功能的代表，需要明确以下几个问题: ①应该以化疗前为基线、持续纵向(化疗中、后)评价LVEF，以明确动态改变。现有研究提示至少3个月应进行1次心脏超声检查。在有冠心病病史、临床上有冠心病证据、或仅存在高危因素(如高龄、男性、高脂血症、高血压)的患者中尤为重要[6]。②LVEF的测定应采用成熟的二维辛普森双平面法[7]；不应再使用M型或面积-长度法；而且该指标的测定存在检查者间、超声机器间的变异，在心脏监测过程中，应尽量控制以上因素。③LVEF的正常范围也随着对心力衰竭的认识不断变化，每个实验室应制定自己的标准。近期，根据NORRE等[8]研究标准，LVEF的最新正常范围定为53%～73%。④受到乳腺手术、放疗或乳腺假体的影响，可能出现心内膜界定不清，必要时(任何一个心尖切面，连续两个节段显示不清时[9])可以使用造影剂辅助LVEF的测定，该药物安全有效。⑤除了LVEF，在化疗患者中还建议计算室壁运动积分。其将左心室分成16个节段，根据运动情况分别评分，然后求和。经研究证实静息状态下室壁运动积分也是体现心脏损伤的敏感指标[10]。

2 左心室舒张功能

心脏受损时，左心室舒张功能的减退早于收缩功能的减退。二尖瓣瓣口前向血流(E/A峰)是左心室舒张功能评价的常规分级指标。但是该指标受容量负荷影响，化疗导致的恶心、呕吐和腹泻导致体液容量波动较大，从而影响对左心室舒张功能的评估，所以单纯舒张功能的变化不能简单理解为化疗对心脏的损伤。

3 右心室功能

癌症患者发生右心室功能异常的原因很多，如肿瘤转移、肺部受累或化疗药物的直接损伤。曾有研究对右心室进行活检，提示化疗药物可以直接损伤右心室。但是对患者预后的价值，未为可知[11]。目前只有一个研究报告阿霉素化疗导致右心室出现亚临床水平收缩和舒张功能减低，但是该研究范围较小，随访时间短[12]。所以，在条件允许下，可以测量右心室大小、M型三尖瓣瓣环位移及组织多普勒的三尖瓣瓣环收缩期最大速度，并随访其变化，有助于深入研究。需要指出的是，达沙替尼可以导致肺动脉高压，使用该药物应常规检测右心室指标。

4 心脏瓣膜受累

目前尚无证据表明化疗药物直接损害瓣膜，但多种原因可以导致癌症患者出现心脏瓣膜的改变。比如在一些恶性肿瘤晚期的患者中可以观察到一种非感染性心内膜炎[13]，或称为消耗性心内膜炎，主要累及左心瓣膜。瓣膜损伤程度表现不一，既可造成狭窄，也可造成反流。血流动力学改变尚可长期观察，栓塞才是恶性后果。此外，放疗加重瓣膜损伤。化疗还可以导致血细胞减少，受中心静脉置管等操作影响，菌血症和败血症发生机会增加，导致感染性心内膜炎、形成瓣膜赘生物，这在既往存在瓣膜异常的患者中表现突出(如二尖瓣脱垂和二叶主动脉瓣)。最后，瓣膜问题可能是化疗导致心脏损伤的结果。心脏功能不全或心室重构使左心室形态发生改变，从而环形扩张、腱索挛缩，出现二尖瓣返流。同理，右心室功能不全或肺动脉高压可以出现三尖瓣返流。这多见于疾病晚期，心脏功能和形态已经出现明显改变。鉴于超声心动图在瓣膜疾病诊断方面的优势，成为肿瘤患者瓣膜监测的首选。经胸超声可以解决绝大多数瓣膜问题，必要时(瓣膜赘生物)可以使用经食道超声。一旦癌症患者在基线或化疗中出现瓣膜问题，应结合患者的实际情况，采取个性化的随访方案，增加检查频率。

5 心包疾病

癌症患者的心包疾病较为常见，可能是肿瘤转移到心脏，也可能是放化疗导致的反应性心包炎。化疗可以单纯累及心包，导致急性或亚急性心包炎、心包积液，而不累及心肌。导致心包炎的药物有蒽环霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷等。如果怀疑患者出现心包受累，经胸超声心动图是首选方法。不仅用于诊断，还可以指导心包穿刺。积液可多角度测量，并量化分级，以便后续比较。心包积液，特别是恶性心包积液，有发生心脏填塞的风险，这一点通过观察右心受压情况及二、三尖瓣流入道多普勒频谱变化可得到早期诊断[14]。当心包明显增厚时，要警惕缩窄性心包炎。缩窄性心包炎一般由放疗引起，但有报道高剂量化疗也可导致[15]。缩窄性心包炎可以通过超声心动图得到明确诊断，通过手术得到有效治疗。

6 其他

超声心动图还可以观察中心导管的位置，是否有血栓或赘生物附着。

LVEF测定有其内在局限性:部分心内膜界定困难、呈容量依赖性、不敏感。所以需要探索新的评价指标。数十年来的影像学发展，越来越多的方法用于分析复杂的心脏机械功能，包括负荷超声心动图、组织多普勒、二维或三维应变、三维心脏测量、及结合血清学标志物(如肌钙蛋白、脑钠肽)，以提高心脏超声检查的敏感性。以上方法也同样用于化疗导致心脏损伤的评价。负荷超声心动图是检测冠心病的重要手段，某些化疗药物可以引起缺血样改变，如氟尿嘧啶，贝伐单抗，索拉非尼等。由于其敏感性高，可以发现亚临床阶段的左心室收缩功能不全，从而评估化疗患者的心肌储备功能。但该检查需要静脉注射多巴酚丁胺，增加了操作流程。组织多普勒技术可以获得二尖瓣瓣环收缩期峰值速度(s′)[16]，这是评价左心室收缩功能的可靠指标，但仍存在多普勒的角度依赖问题。三维测量不依赖于几何假设，重复性好，与心脏核磁的符合度更高，但其对图像质量和检查者技术的要求也更高，目前很难普及。在化疗导致的心脏损伤研究中，以上指标尚未划定明确的临界点，不能对心脏损伤进行直接诊断。

基于位移变化的斑点追踪技术已在超声心动图多领域得到验证，其主要指标为心肌应变(strain)，以LV整体长轴应变为例：采心尖四腔标准切面，将取样框固定于左心室位置，软件自动追踪左心室四腔7个节段在心动周期中的运动幅度，得到左心室四腔长轴应变，结合两腔、三腔长轴应变，得到整体长轴应变(图1)。较其他指标具有以下优势：①定量，图像采集简单，客观；②显示局部和整体心肌运动；③形象、直观地显示心肌纤维在纵向(整体长轴应变，GLS)、径向(整体径向应变，GRS)、环向(整体环向应变，GCS)三个维向上的运动特征；④灵敏度高，可以反映心肌功能受损早期改变；⑤可以分析右心室功能。

图1 长轴应变示意图

早在2008年就有人将该技术应用于研究蒽环霉素导致的早期心脏损伤[17]。随后，该技术越来越多的用于临床。目前的研究可以归纳为以下4类: ①既往接受过肿瘤化疗的患者心脏损伤鉴定。Cheung等[18]对因急性淋巴细胞白血病接受化疗的患儿进行研究，患儿停止治疗已满1年，左心室缩短分数也在正常范围内，但同正常对照组相比，化疗组的GLS、GCS和GRS均有降低。Ho等[19]对既往曾接受过阿霉素化疗和(或)靶向治疗的乳腺癌患者进行研究。在无临床症状的患者中，26%的患者存在GLS降低。这说明心肌应变技术可以发现亚临床的心肌收缩功能减低。②化疗导致心脏损伤的早期识别。2013年，Kang等[20]研究表柔比星暴露后即刻(化疗结束1天后)心肌应变的变化，其中67例患者的LVEF在正常范围，但各项应变指标均较治疗前有明显下降。③预测心脏毒性发展，判断预后。Thavendiranathan发表的一篇系统综述[21]，通过总结1 504例患者化疗中、后期心肌应变的变化，认为GLS下降10%～15%对后期发生心功能不全有强指示作用。④评价心肌保护策略。Negishi等[22]在亚临床心脏损伤患者中以心肌应变技术检测美托洛尔的心脏保护效果。结果提示在美托洛尔组，GLS改善情况好于对照组。

越来越多的关于心肌应变的研究提示，应变是心脏损伤的敏感指标，特别是GLS，比GCS、GRS指导意义强、获取简便、重复性好。一般认为，该指标较基线下降大于10%，或低于-19%，可以预测心脏毒性的发生。所以在最新的美国超声心动图协会针对化疗心脏监测的共识中，GLS、肌钙蛋白与LVEF地位相同[4](图2)。

综上所述，超声心动图技术可以精准完成化疗过程中心脏监测，为化疗的顺利进行保驾护航。

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智光，Email:13910994856@163.com

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1004-583X(2017)04-0365-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.023

2012-11-14 编辑:王秋红