结节性硬化症合并肺淋巴管肌瘤病一例

姜 楠，李 慧，张 倩，张国俊#

1)郑州大学临床医学系 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学一科 郑州 450052

结节性硬化症合并肺淋巴管肌瘤病一例

姜 楠1)，李 慧2)，张 倩1)，张国俊2)#

1)郑州大学临床医学系 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学一科 郑州 450052

#通信作者，男，1966年10月生，博士，主任医师，教授，研究方向：间质性肺疾病、肺部恶性肿瘤，E-mail：zlgj-001@126.com

结节性硬化症；肺淋巴管肌瘤病；雷帕霉素；气胸

结节性硬化症(tuberous sclerosis,TSC)是一种罕见的常染色体遗传性疾病，可引起全身多脏器病变[1]。肺淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一种罕见的病因未明的弥漫性间质性肺疾病，好发于育龄期女性，成年女性散发肺LAM的发病率约为1/400 000[2],成年女性TSC合并LAM的发病率为30%～40%[3]。郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学一科收治1例典型的TSC合并肺LAM，于胸腔闭式引流术后给予口服雷帕霉素治疗，报道如下。

1 临床资料

患者付某，女，19岁，学生，因“间断胸闷、活动后气喘10个月余，加重1个月，发热7 d”于2014年10月入住郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学一科。10个多月前，患者无明显诱因出现活动后胸闷、气喘，伴胸痛，无咳嗽、咳痰、咯血，当地县医院诊为“左侧气胸”，予以胸腔闭式引流、平喘等对症支持治疗后好转出院。1个月前受凉后再次出现活动后胸闷、气喘，夜间喜高卧位，无双下肢水肿，至河南省人民医院胸外科就诊，诊为“气胸、先天性肺囊肿”予以胸腔闭式引流术及胸腔镜下胸膜粘连术，效差。入住郑州大学第一附属医院后体格检查：发育正常，营养中等，体型匀称，神智清晰，额面部及口鼻三角区可见坚韧、散在的带黄色的毛细血管扩张性丘疹(图1A)，腰骶部可见白色色素缺失斑块及不规则增厚并稍高起的软斑块(图1B)。胸廓对称，呼吸稍快，左侧肋间隙增宽，右肺叩诊过清音，左肺叩诊鼓音，双肺呼吸音减低，左肺为著，无干湿性啰音。入院后血常规：WBC 8.40×109L-1，RBC 4.32×1012L-1，HGB 124.0 g/L,PLT 372×109L-1；血气分析：pH 7.389,p(CO2) 5.01 kPa,p(O2) 9.56 kPa,乳酸 1.8 mmol/L,HCO3-22.3 mmol/L；肝肾功能、传染病四项、血凝实验、心肌酶未见明显异常;ANA、抗ds-DNA、ENA多肽酶谱、ANCA四项、类风湿全套、甲状腺功能未见明显异常；ECG示窦性心动过速；心脏彩超示心脏结构及功能未见异常。胸部CT可见双肺多发薄壁囊腔，左侧气胸(图1C)。外院胸部、全腹部、头颅增强CT(河南省人民医院2014年9月)检查结果示：①右侧液气胸及左侧气胸引流术后、双侧胸膜增厚；②两肺弥漫性病变；③右下肺炎性改变；④皮下积气；⑤肝脏、双肾多发错构瘤；⑥双侧脑室室管膜下多发钙化灶(图1D、1E)。追问病史，患者16 a前发现额面部坚韧、散在的带黄色的毛细血管扩张性丘疹，高于皮面，于口鼻三角区呈蝶形分布，后面部皮疹仍逐渐增多，分布于前额、鼻翼两侧、鼻尖及鼻唇沟，针尖至粟粒大小，腰骶部出现不规则色素减退斑。约2 a前，无明显诱因出现左侧腰部疼痛，呈阵发性，与体位及活动有关，无血尿、尿频、尿急、尿痛等，未治疗。总结该病例特点：患者为年轻女性，既往无吸烟史，反复发生气胸，出现呼吸困难、低氧血症，有面部血管纤维瘤、色素脱失斑等皮肤病变，胸部影像以双肺弥漫多发囊性病变为特征，脑室室管膜下多发小结节，有肝脏、肾脏多发错构瘤等腹部表现。根据TSC诊断标准及肺LAM诊断标准[2,4]，该患者TSC合并肺LAM诊断明确。予以胸腔闭式引流术，气体明显吸收后给予口服雷帕霉素治疗，起始剂量为1 mg/d，调整血药谷浓度至5～10 μg/L。患者服用雷帕霉素1个月后自诉胸闷症状明显缓解，活动耐量较前增加。1 a后复诊查胸部CT示双肺多发薄壁囊腔，右侧胸膜增厚；腹部CT示肝肾多发错构瘤有缩小趋势。

A、B：患者体征；C、D、E：CT检查结果。图1 患者体征及影像学检查结果

2 讨论

TSC为一种以全身多器官错构瘤病变为主要特征的常染色体显性遗传性疾病，主要表现为脑、眼、心脏、肾脏、皮肤和肺等多个器官的良性肿瘤，目前发病率为1/15 400～1/6 000，男女比例为1.441，2/3为散发，1/3为遗传[1]。成年女性TSC患者合并肺LAM的发生率为30%～40%。TSC的致病基因为TSC1、TSC2，其来源分为两类：一种是从亲代生殖细胞遗传而来，一种是患者自身体细胞突变所致[5-7]。TSC目前尚无特效治疗方法，雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂的有效性尚未得到一致性结论。

肺LAM是一种以肺部广泛囊性病变为特征的罕见的肺部疾病[8]，患者通常有逐渐加重的呼吸困难和复发性气胸、乳糜胸和偶尔咯血[9]，它可以散发或与遗传病TSC有关。肺LAM发病的基本特征为肺部淋巴管平滑肌细胞异常增殖引起肺组织的损害和囊性重建[8]，其发病机制尚不完全清楚，目前认为与TSC2基因杂合体缺失及突变密切相关，与体内雌激素水平升高亦有一定关系[10-11]。肺LAM的特征性CT表现为双肺弥漫性分布的大小不一的薄壁囊腔，晚期肺组织可全部被囊泡代替。肺LAM现无特效治疗方法，支气管扩张剂、激素治疗(黄体酮)、雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂均被应用于经验性治疗[12-13]，且均有阳性案例报道，但缺乏大量随机对照试验研究。对于终末期患者，肺移植是惟一有效的治疗方法[14]。

该病例服用雷帕霉素1 a余，血药浓度维持于5～10 μg/L，服药期间患者未再次出现气胸，活动耐量较前明显升高，双肾错构瘤有缩小趋势,患者的生活质量得到大幅提升。回顾作者所在医院近10 a病历，共收治散发肺LAM 10例，TSC合并肺LAM 1例，其中散发肺LAM中共3例应用雷帕霉素，1例病情维持稳定8 a，1例病情维持稳定3 a，1人失访。肺LAM患者大多有TSC1或TSC2的失活性突变，可导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激酶持续活化。一项前瞻性开放临床试验[13]显示哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂(雷帕霉素)可减小血管肌脂瘤体积。在国际多中心雷帕霉素治疗肺LAM疗效试验(MILES)中，46名患者(治疗组)经雷帕霉素治疗1 a(血药浓度5～15 μg/L)，肺功能用力肺活量、1 s用力呼气容积较基线时好转，但在随后停止雷帕霉素治疗的12个月中，治疗组患者的肺功能再次下降，并且下降速度与安慰剂组患者相仿[15]。Faehling等[16]曾报道一女性肺LAM患者在妊娠期间继续服用雷帕霉素(妊娠期间血药浓度由7.3 μg/L调至3.5 μg/L)并产下一名健康女婴，但雷帕霉素对孕妇的安全性仍需大样本临床试验进一步明确。

总之，肺LAM、TSC为罕见病，临床误诊率高，二者关系紧密；对肺LAM患者应详细询问病史及体格检查以排查TSC，TSC女性患者应在成年后行高分辨CT，筛查有无肺LAM。雷帕霉素作为肺LAM患者的一项治疗选择，其治疗的相对风险/获益、远期疗效及药物推荐剂量尚未得到一致结论，需大样本临床试验进一步证实。

[1]CURATOLO P,BOMBARDIERI R,JOZWIAK S.Tuberous sclerosis[J].Lancet,2008,372(9639):657

[2]JOHNSON SR,CORDIER JF,LAZOR R,et al.European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J].Eur Respir J,2010,35(1):14

[3]LIU F,LUNSFORD EP,TONG J,et al.Real-time monitoring of tumorigenesis, dissemination, & drug response in a preclinical model of lymphangioleiomyomatosis/tuberous sclerosis complex[J].PLoS One,2012,7(6):e38589

[4]NORTHRUP H，KRUEGER DA，International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group．Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update：recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]．Pediatr Neurol,2013,49(4):243

[5]KANDT RS,HAINES JL,SMITH M,et al.Linkage of an important gene locus for tuberous sclerosis to a chromosome 16 marker for polycystic kidney disease[J].Nat Genet,1992,2(1):37

[6]European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium． Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16[J].Cell,1993,75(7):1305

[7]VAN SLEGTENHORST M,DE HOOGT R,HERMANS C,et al.Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34[J].Science,1997,277(5327):805

[8]ANDO K,TOBINO K,KURIHARA M,et al.Quantitative CT analysis of small pulmonary vessels in lymphangioleiomyomatosis[J].Eur J Radiol,2012,81(12):3925

[9]胡晓文,朱建荣,徐凯峰.1981 年至 2009 年中国淋巴管肌瘤病文献资料汇总分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2010,9(5):508

[10]GLASGOW CG,EL-CHEMALY S,MOSS J.Lymphatics in lymphangioleiomyomatosis and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir Rev,2012,21(125):196

[11]XU KF,ZHANG P,TIAN X,et al.The role of vascular endothelial growth factor-D in diagnosis of lymphangioleiomy-omatosis(LAM)[J].Respir Med,2013,107(2):263 [12]HAMMES SR,KRYMSKAYA VP.Targeted approaches toward understanding and treating pulmonary lymphangioleiomyomatosis(LAM)[J].Horm Cancer,2013,4(2):70

[13]BISSLER JJ,MCCORMACK FX,YOUNG LR,et al.Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med,2008,358(2):140

[14]KPODONU J,MASSAD MG,CHAER RA,et al.The US experience with lung transplantation for pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J].J Heart Lung Transplant,2005,24(9):1247

[15]MCCORMACK FX,INOUE Y,MOSS J,et al.Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med,2011,364(17):1595

[16]FAEHLING M,WIENHAUSEN-WILKE V,FALLSCHEER S,et al.Long-term stable lung function and second uncomplicated pregnancy on sirolimus in lymphangioleiomyomatosis (LAM)[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2015,32(3):259

(2016-01-05收稿 责任编辑徐春燕)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.032