高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗进展

平秦榕，王剑松，颜汝平，王海峰

(1昆明医科大学第二附属医院，昆明 650101；2云南省泌尿外科研究所)

高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗进展

平秦榕1,2，王剑松1,2，颜汝平1,2，王海峰1,2

(1昆明医科大学第二附属医院，昆明 650101；2云南省泌尿外科研究所)

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的治疗是目前临床中的主要难点之一，早期诊断、个体化治疗并加强随访对改善患者预后具有十分重要的意义。手术配合辅助性膀胱灌注治疗是治疗高危NMIBC的首选方案，手术治疗包括经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)、经尿道激光手术、Ⅱ期根治性膀胱切除术、光动力学辅助TURBT和荧光膀胱镜辅助TURBT等;辅助性膀胱灌注治疗包括膀胱灌注免疫治疗和膀胱灌注化疗，术后膀胱灌注化疗和免疫治疗有利于改善高危NMIBC患者的预后水平，但在灌注治疗中对于药物、时机、疗程、剂量的选择目前尚存争议。近年来，随着精准医疗和转化医学的发展，又涌现了基因治疗、靶向治疗等精准治疗手段。

膀胱癌；非肌层浸润性膀胱癌；经尿道膀胱肿瘤切除术；二次电切术；经尿道激光手术；Ⅱ期根治性膀胱切除术；胱灌注治疗

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，全球范围内发病率居恶性肿瘤第9位，其中男性发病率居第6位，女性发病率在第10位之后，男女发病率之比为3∶1[1,2]。病理学上将膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌，NMIBC占70%～80%，20%～25%的NMIBC患者预后不良，可进一步发展为肌层浸润性膀胱癌[3]。CUA根据复发和进展危险因素不同将NMIBC分为低危、中危、高危[4]，高危NMIBC复发率和进展率高，早期诊断、个体化治疗并加强随访对改善患者预后具有十分重要的意义[5]。现将高危NMIBC的治疗进展情况综述如下，旨在为此病的治疗提供参考依据。

1 手术治疗

1.1 经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT) TURBT是NMIBC最为主要的诊治手段，不仅能切取组织进行病理学分期、分级，还可达到切除肿瘤的目的，具有创伤小、操作简便、并发症少、手术时间短、术后恢复快等诸多优点。传统TURBT采用的单极电切，由于其工作原理限制，术中电流通过患者身体形成回路，易出现闭孔神经反射，加之电切温度较高，热穿透损伤较大，容易并发膀胱穿孔。此外，由于术中采用无晶体溶液冲洗，易引发水中毒[6]。近年来，双极等离子电切在临床逐渐得以推广应用，其自带电流回路，对人体电生理影响较小，术中较少引起闭孔神经反射，凝固止血效果好，电切温度较低，热穿透损伤较小，使用生理盐水作为灌注液，可有效降低手术并发症[7]。多位学者指出，对于高危NMIBC单次行TURBT往往难以彻底切除肿瘤，首次电切术后短期内行二次电切，不仅可有效降低肿瘤复发率和进展率，还能进一步提高病理学诊断的准确性[8,9]。EAU指南[10]建议如下情况应在首次电切术后2～6周行二次电切：①首次TURBT未完整切除肿瘤；②首次电切所取标本中病理检查未见肌层组织；③高级别肿瘤；④T1期肿瘤。Divrik等[11]将142例T1期膀胱癌患者随机分为两组，74例在首次电切后2～6周内行二次电切，术后接受丝裂霉素C膀胱灌注化疗，其余68例在首次电切术后只接受丝裂霉素C灌注化疗，随访6～48个月，结果显示二次电切可使高危NMIBC的复发率由63.24%降至25.68%，进展率由11.76%降至4.05%。

1.2 经尿道激光手术 近年来，随着激光手术的应用和发展，使膀胱癌微创治疗迈上了一个新的台阶。姜帅等[12]报道了一项钬激光与双极等离子电切治疗NMIBC的多中心前瞻性随机对照研究，发现双极等离子电切组发生闭孔神经反射26例(43.3%)、膀胱穿孔6例(10.0%)，而钬激光组无闭孔神经反射和膀胱穿孔发生，两组比较，P<0.05；术后肿瘤危险度评估，双极等离子组低危23例、中危28例、高危9例，钬激光组低危21例、中危31例、高危8例；术后3个月两组复发率比较无统计学差异；认为双极等离子与钬激光治疗NMIBC疗效相当，但钬激光更适用于膀胱侧壁肿瘤，且止血效果更佳，闭孔神经反射和膀胱穿孔发生率更低，是治疗NMIBC的一种安全、有效的手段。此外，目前已报道的还有2 μm铥激光、绿激光、钕激光等[13～15]，其在高危NMIBC的临床治疗中均取得了一定的效果，但激光手术易将肿瘤组织汽化破坏，影响后续病理学检查的准确性，且治疗成本高，目前仍难以替代TURBT在高危NMIBC诊治中的地位。

1.3 Ⅱ期根治性膀胱切除术 关于高危NMIBC患者行Ⅱ期根治性膀胱切除术的适应证和手术时机的选择目前尚无统一标准。EAU最新指南建议对于膀胱灌注卡介苗(BCG)治疗失败的患者，应行Ⅱ期根治性膀胱切除术，进展的高危NMIBC应考虑采取根治性膀胱切除术[16]。国内有学者[17]回顾性分析了70例NMIBC患者的临床资料，所有患者均为TURBT联合BCG治疗后复发，行Ⅱ期根治性膀胱切除术，按肿瘤复发情况和二次手术时间不同分为早期膀胱全切组28例和延迟膀胱全切组42例，随访发现早期全切组和延迟全切组5年总体生存率无差异，早期全切组和延迟全切组5年肿瘤特异性生存率无差异，延迟全切组患者生活满意度明显高于早期全切组(P<0.05)，认为在治疗NMIBC时应考虑患者生活质量，优先考虑采用TURBT联合BCG灌注治疗，发现肿瘤进展或浸润时应再行根治性膀胱全切术。对于高危NMIBC患者应优先选择TURBT+BCG灌注化疗，肿瘤进展或浸润时行Ⅱ期根治性膀胱全切术，至于全切应该选择早期全切还是晚期全切，应在严格把握手术指征的前提下，综合考虑患者意愿及其身体状况，尽可能为患者制定个体化治疗方案，在控制肿瘤进展的同时尽可能改善患者生活质量。

1.4 光动力学治疗(PDT) PDT的原理是在肿瘤细胞摄取光敏剂后，使用特定波长的激光照射激发细胞内的光敏剂，生成强活性的单态氧，单态氧和周围的生物大分子发生氧化反应后产生细胞毒作用，从而使肿瘤细胞变性坏死。PDT具有诸多优点，如主要对肿瘤细胞造成损伤，对正常细胞影响小；光敏剂无毒性，安全性高；可同时与手术、放疗和化疗应用，提高疗效；不易产生耐药性。Mariappan等[18]进行了一项前瞻性随机对照研究，共纳入808例患者，370例患者Ⅰ期行光动力学辅助TURBT，其中191例彻底切除肿瘤且成功保留逼尿肌，438例患者Ⅰ期行普通白光膀胱镜辅助TURBT，其中155例彻底切除且成功保留逼尿肌，WL-TURBT组早期复发(二次电切病理证实复发或术后首次膀胱镜检查复发)者明显多于PDT-TURBT组，指出PDT-TURBT可有效降低早期复发风险，改善患者预后。但该疗法目前临床应用尚未普及，疗效有待更多大样本的随机对照研究进行实证。

1.5 荧光膀胱镜 文献报道，相对传统的白光膀胱镜，荧光膀胱镜能提高TUR的完全切除率。Kausch等[19]发现，白光膀胱镜下TURBT后二次TUR的肿瘤检出率(25%～41%)明显高于荧光膀胱镜下TURBT后二次TUR(4.5%～16%)。Geavlete等[20]对比了72例荧光膀胱镜下行TURBT与64例普通膀胱镜下行TURBT的高危NMIBC患者早期肿瘤复发率，发现荧光膀胱镜下TURBT术后早期复发率(17.2%)明显低于普通膀胱镜下TURBT术后早期复发率(37%)，认为荧光膀胱镜可显著降低高危NMIBC患者早期复发率。如怀疑存在肿瘤多发、原位癌或肿瘤病理分级较高时，可优先考虑采用荧光膀胱镜行TURBT，以降低术后肿瘤残余率。

2 术后辅助性膀胱灌注治疗

2.1 膀胱灌注免疫治疗 免疫制剂灌入膀胱后，可诱导机体产生免疫应答，使细胞因子表达增加，单核细胞、粒细胞聚集，从而发挥其预防肿瘤复发和进展的作用。目前报道较多的治疗高危NMIBC的免疫制剂主要为BCG和IFN。TURBT+BCG膀胱灌注是高危NMIBC的一线疗法，但由于20%～40%的患者BCG灌注后无反应，加之BCG灌注后常出现膀胱炎性反应及全身毒副作用，在一定程度上限制了BCG的临床应用价值[21]。Cockerill等[22]认为，对于BCG治疗失败后拒绝或不适合做根治性膀胱切除术的高危NMIBC患者，采用吉西他滨联合丝裂霉素C治疗可延长患者的无肿瘤复发生存期。

关于BCG维持灌注的最佳疗程、剂量目前尚存争议。Faba等[23]指出，高危NMIBC是BCG膀胱灌注免疫治疗的绝对适应证，TURBT术后应采用BCG维持灌注至少1年。另有文献[24]报道，BCG维持治疗1、3年的不良反应无显著差异性；而术后5年无复发生存率，全剂量BCG维持治疗3年组最高，1/3剂量维持治疗1年组最低；BCG维持治疗3年组和1年组的复发率有显著差异性，认为所有高危NMIBC患者都应接受BCG维持治疗，IFN仅在BCG治疗失败时考虑使用。高危NMIBC分化差，恶性度高，TURBT联合BCG膀胱灌注免疫治疗能有效降低术后复发率和进展风险，但目前国内较少地区存有适用于膀胱灌注的卡介苗制剂，如何筛选BCG敏感的患者进行针对性治疗是目前研究的热点。对于BCG治疗失败的患者，目前公认的补救手段是尽早行根治性膀胱切除术，IFN或膀胱灌注化疗难以取得满意的补救效果，BCG联合化疗、多药联合化疗或多手段综合治疗有望为BCG治疗失败的患者带来新的曙光[25]。

2.2 膀胱灌注化疗

2.2.1 即刻灌注 TURBT术后即刻膀胱灌注化疗能杀死术中脱落的肿瘤细胞和残留于膀胱壁上的肿瘤细胞，可有效降低高危NMIBC的术后复发率[26]。指南[4]推荐所有NMIBC均应在24 h内完成即刻灌注，并强调高危NMIBC还应在即刻灌注后接受诱导/维持膀胱灌注化疗或免疫治疗，以防止肿瘤细胞种植，降低术后复发率。传统的膀胱灌注化疗药物包括丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星等，新型的膀胱灌注化疗药物包括吉西他滨、多西他赛等。一项Meta分析显示，TURBT术后即刻单一灌注吡柔比星或表柔比星或丝裂霉素C，都能明显延长患者的无复发生存期，但只有吡柔比星延缓了肿瘤的进展[27]。另有文献指出，除每年复发超过1次或EORTC复发评分≥5的患者，其余患者在术后即刻单一药物灌注可有效降低复发风险，但无明显证据显示即刻灌注可降低肿瘤进展率，对于具有高危复发风险的患者，即刻灌注可能会增加患者死亡风险。

2.2.2 诱导及维持灌注 高危NMIBC在即刻灌注治疗后还需进行诱导及维持治疗，以降低肿瘤复发率。多数学者支持如有条件应采用BCG灌注免疫治疗，也有报道支持可选择化疗药物维持治疗。在Arends等报道的一项随机对照研究中，190例中高危NMIBC患者随机分为丝裂霉素C治疗组和BCG治疗组，随访24个月发现，丝裂霉素C治疗组的无复发生存率(81.8%)高于BCG治疗组(64.8%)，认为化疗药物维持治疗是治疗中高危NMIBC的一种安全、有效的方法。有学者回顾性分析了457例T1G3期膀胱癌患者的临床资料，所有患者Ⅰ期行TURBT治疗，术后281例接受膀胱灌注化疗，176例同时接受静脉化疗和膀胱灌注化疗，随访发现静脉化疗联合膀胱灌注化疗组的肿瘤复发率(19.9%)明显低于单独接受膀胱灌注化疗组(36.7%)。静脉化疗联合膀胱灌注化疗组的肿瘤进展率(2.3%)明显低于单独接受膀胱灌注化疗组(10.6%)。研究结果提示TURBT术后采用静脉化疗联合膀胱灌注化疗具有更好的抗肿瘤效果，可为高危NMIBC的治疗提供新的策略。

3 精准治疗

近年来，涌现了大量的新型膀胱灌注治疗药物，其中溶瘤重组腺病毒有望在高危NMIBC的灌注治疗中表现出满意的疗效，但尚无相关文献报道其实际临床应用价值。基因治疗、靶向治疗、转化医学、精准医疗是肿瘤学领域发展的大势所趋，但目前在膀胱癌治疗方面的相关报道为数不多。有学者[28]收集了96例未合并原位癌的T1G3期膀胱癌患者TURBR术后的组织标本，利用基因芯片对其中21例标本(包括已进展和尚未进展)进行分析，发现已进展和尚未进展T1G3期膀胱癌患者间共有1 294个基因存在表达差异，其中五个基因(ANXA10、DAB2、HYAL2、SCD1、MAP4K1)可用来预测T1G3期膀胱癌是否进展，敏感性达79%，特异性达86%。目前，临床上缺乏早期诊断和预测高危NMIBC复发的有效方法，进一步研究膀胱癌发生、发展的分子机制，发掘新型的膀胱癌特异性肿瘤标志物，从术后复发监测、病情进展评估和预后分析等多个方面着手，通过大量的基础和临床研究，将基础研究成果转化应用于临床，将为高危NMIBC的治疗提供更为精准、有效、多向的选择。

综上所述，二次电切术有利于降低高危NMIBC患者术后的复发率和进展率，在严格把握适应证的基础上，可依据患者情况予以二次电切。激光手术、光动力学治疗、荧光膀胱镜辅助TURBT、靶向治疗、基因治疗等新型治疗方法的应用使高危NMIBC的治疗更加微创化、精准化，但由于设备昂贵、治疗成本高等原因，目前尚难以在国内普及。膀胱灌注化疗或免疫治疗可在手术切除肿瘤的基础上进一步降低膀胱癌术后复发和进展的风险，但在灌注治疗中对于药物、时机、疗程、剂量的选择目前尚存争议。针对不同患者对不同药物的敏感性采取个体化治疗，联合治疗、序贯治疗以及综合治疗有望为高危NMIBC的治疗带来新的突破。手术治疗联合术后辅助性膀胱灌注治疗失败后可考虑Ⅱ期行根治性膀胱全切术。尚没有任何一种治疗方案表现出明显的优势，TURBT+BCG膀胱灌注疗法仍是治疗高危NMIBC的首选。研究人员应针对目前临床难点，从分子、细胞、动物、临床等多个层面入手，进一步研究膀胱癌的发病机制，努力实现膀胱癌的精准诊疗；临床医师应开展更多的大样本随机对照研究、循证研究、Meta分析等，综合利用免疫学、病理学、影像学、外科学的诊疗技术，为高危NMIBC患者探索更为安全、有效、精准的治疗方案。

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国家自然科学基金资助项目(81460384，81660422)；云南省科技惠民计划项目(2014RA067)；云南省科技厅-昆明医科大学联合专项(2014FZ031)；云南省教育厅重点项目(2014Z072)；昆明医科大学2016年硕士研究生创新基金(2016S33)。

王海峰(E-mail： highphone@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.033

R737.14

A

1002-266X(2017)31-0104-04

2017-03-25)