整合素分子在胃癌组织中的表达及作用研究进展

刘金禄，王震，陈俊强

(广西医科大学第一附属医院,南宁 530021)

·综述·

整合素分子在胃癌组织中的表达及作用研究进展

刘金禄，王震，陈俊强

(广西医科大学第一附属医院,南宁 530021)

胃癌的形成与发展受多种因素的影响，其中黏附分子家族中的整合素在胃癌的发生发展过程中发挥重大作用，其亚基和分子的总数达50余种，目前研究发现α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等整合素分子在胃癌组织及细胞表达，并分别通过不同的途径影响胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移、凋亡等生物学功能。

整合素分子；胃肿瘤；胃癌；细胞增殖；细胞侵袭；细胞迁移；细胞凋亡

胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其致死的主要原因是侵袭和转移[1]。目前研究发现，细胞与细胞、细胞与细胞外基质黏附及相互作用，是机体构建完整的组织器官形态结构并行使生理功能最基本的生命现象之一，而参与黏附作用的物质是一些属性为糖蛋白的细胞黏附分子[2]。整合素是细胞黏附分子家族的一种[3]，其在胃癌的发生发展过程中起重要作用。整合素分子是由α(120～185 kD)和β(90～110 kD)亚单位以1∶1的比例通过非共价键结合在一起的跨膜糖蛋白分子。迄今在哺乳类动物中，已被确认的至少有18种α亚单位(α1～α11及αL、αM、αX、αD、αⅡ、αv、αE)和8种β亚单位(β1～β8)，它们以不同的组合方式构成至少24种整合素分子。肿瘤的发生发展是一个多步骤、连续的主动过程，这一过程中多种因素起到了重要的作用。整合素是影响胃癌发生发展的一个因素，目前其与胃癌的研究越来越受到重视，已发现多种整合素分子如α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等参与胃癌的发生发展。本文就整合素分子在胃癌组织中的表达及作用作一综述。

1 α5β1

Ren等[4]用免疫组化法对186例份胃癌组织和72例份正常胃黏膜组织进行检测，发现整合素α5β1在胃癌组织和正常胃组织的阳性率分别为68.3%(127/186)和22.2%(16/72)，在胃癌组织中明显高表达(χ2=44.569，P<0.01)，且发现其表达与胃癌组织分化、淋巴结转移及肿瘤复发密切相关；他们又用Q-PCR法对各48例份胃癌和无癌胃组织的mRNA进行分析，发现胃癌组织中α5β1阳性率为70.8%，是无癌胃组织的2.4倍，与免疫组化结果基本相符，从而进一步说明其在基因和蛋白水平均呈高表达。白兴武等[5]对80例份胃癌组织和50例份癌旁组织进行检测，检测结果显示胃癌组织α5β1蛋白、mRNA阳性表达率均高于癌旁组织，且其表达与癌组织分化程度、TNM分期、淋巴结转移、浸润深度密切相关。上述结果充分说明α5β1在胃癌组织中高表达，这是对α5β1分子整体所做的一个检测，但在癌组织中两个亚基同时高表达还是仅某个亚基高表达带动了亚分子高表达呢？2012年，Chi等[6]研究发现胃癌和癌旁组织中均有α5、β1表达，且两者在癌组织中的表达均高于对照组。但也有学者持相悖的观点。早在2002年，Su等[7]就对75例份胃癌组织和51例份癌旁组织进行免疫组化检测，发现胃癌组织中仅有22例份(30%)α5呈中度阳性表达，19例份(25%)β1呈中度阳性表达，两者均未发现存在强阳性表达；而在癌旁组织中76%(39/51)的α5和85%(43/51)的β1呈中度阳性或强阳性表达。同时对其中44例份分化较差的胃癌组织分析，发现81.8%(36/41)的α5和84.0%(37/41)的β1呈阴性或少量表达，因此认为α5β1的表达仅与肿瘤的分化有关，与胃癌的浸润深度及是否转移无关。此与近几年的研究结果截然相反，这与标本的收集及实验方法的选择、使用和实验标本的数量等都可能有关，需进一步深入探讨。而α5β1是直接作用于肿瘤发挥作用，还是通过其他途径发挥作用，目前研究结果尚未统一。有研究[8]发现，α5β1在原发性胃癌和肝转移病灶中都有表达，其在细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等过程中发挥不同程度作用。Kim等[9]研究发现，α5β1与纤维黏连蛋白结合可上调血管生长，导致促肿瘤生长。进一步研究发现，胰蛋白酶可促进整合素α5β1与纤维黏连蛋白的相互作用，激活蛋白酶激活受体2而促进胃癌的增殖扩散。

2 αvβ6

2003年，Kawashima等[10]研究发现，αvβ6在18例胃癌组织中阳性表达17例(94%)，显著高于非肿瘤性的胃黏膜组织。但该研究涉及病例数较少，结果可靠性不强。2008年，Zhang等[11]采用免疫组化法检测300例份胃癌组织αvβ6，其中阳性表达率为36.7%(110/300)，且其阳性表达与胃癌病理类型、分化程度、淋巴结转移、TNM分期密切相关。虽然该实验例数较多，但该实验仅对胃癌组织做了检测，未对相应的癌旁和(或)非癌正常胃组织进行对照研究，故无法明确其表达的高低。2011年，孔磊等[12]用免疫组化En Vision法进行检测，发现胃癌及癌旁组织中αvβ6的阳性表达率分别为44.7%(42/94)、3.2%(3/94)，其阳性表达与胃癌TNM分期、Lauren分型、淋巴结转移(N分期)及组织分化程度密切相关。2013年，Zhuang等[13]发现51例胃癌组织中31例αv阳性表达，19例β6阳性表达，均高于癌旁组织、正常组织。2016年，Lian等[14]发现αvβ6在126例胃癌组织中的阳性表达率为34.92%。这与Zhang等[11]的研究结果相符，但该研究也缺少正常对照组。从对照数据可看出αvβ6在胃癌组织中均呈高表达，且其表达可通过多种途径影响胃癌生物学功能。Zhao等[15]发现，αvβ6表达阳性的胃癌组织中VEGF大多也呈阳性，并且VEGF促进胃癌侵袭转移的作用可能是通过上调αvβ6的表达以及激活细胞外调节激酶通路来实现。用单克隆抗体10D5封闭胃癌AGS细胞表面的αvβ6表达后发现，与对照组和10D5阴性对照剂IgG2a处理组相比，胃癌细胞AGS的存活率下降，凋亡率和Caspase 3蛋白表达水平却升高[16]。再次证明αvβ6表达可促进肿瘤细胞增殖，并抑制细胞凋亡，在胃癌细胞恶性生物学行为中发挥重要的作用。在细胞水平的研究还发现，S100A4低表达可降低胃癌细胞的失巢凋亡，在S100A4低表达的同时α5和αv的表达量也明显下降，从而认为S100A4通过介导α5和αv而发挥其相应的作用[17]。

3 α2β1、α3β1

Ura等[18]于1998年对110例份胃癌组织进行分析，发现只有27%的标本表达α2β1，20%表达α3β1。2000年，Matsuoka等[19]发现胃癌组织中α2β1阳性表达率为48%，在伴有腹膜转移胃癌组织中的阳性表达率高达70.4%。以上的数据仅对胃癌组织进行了研究，未设立对照组，只能说明其在胃癌组织中有表达，但表达强弱尚无法判断。李键淇等[20]研究发现，胃癌组织α2β1、mRNA阳性表达率均高于癌旁正常胃组织，且其阳性表达与胃癌分化程度、TNM分期、淋巴结转移和浸润深度有关。进一步研究[21]发现，半胱氨酸61促进肿瘤细胞的黏附而利于胃癌细胞的腹膜转移是通过AP-1依赖途径上调α2β1表达来实现。再用α2、β1抗体抑制高转移胃癌细胞MKN-45-P中α2、β1表达后发现，其可阻止胃癌细胞与Ⅰ型、Ⅳ型胶原纤维黏附；将β1抗体注入腹膜接种了mkn-45-p细胞的裸鼠模型中可发现肿瘤细胞数目减少。α3β1可与laminin-5相互作用，调节肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶9而降解细胞外基质，从而增加肿瘤细胞的侵袭性[22]。阻断α3β1和层粘连蛋白的相互作用可以实现结缔组织生长因子抑制肿瘤细胞的腹膜转移趋势[23]。最近研究发现，46例份胃癌组织和23例份正常胃组织中α3β1的阳性表达率分别为52.2%和4.3%，α3β1在胃癌组织中呈明显高表达，从而也说明影响胃癌的发生发展。

4 αvβ3、αvβ5

2015年，德国学者研究482例份行胃癌手术的白种人标本，发现在所有标本的癌细胞、基质细胞及内皮细胞中，至少一种中有αvβ3或αvβ5表达，也就是说所有胃癌标本中均存在两者的表达；其中癌细胞中αvβ3阳性率为26.0%(119/457)、基质细胞为91.9%(420/457)、内皮细胞为100.0%(457/457)；αvβ5在三种细胞中的阳性率分别为66.0%(299/453)、100.0%(457/457)和76.8%(274/357)，其中125例未做内皮细胞的分析。国内学者也发现，αvβ3在胃癌组织中的表达明显高于癌旁组织(73.08%、20.00%)。

5 α6β4

α6β4属于层粘连蛋白受体，其主要靠肿瘤细胞表面前缘部位的板状伪足和丝状伪足参与肿瘤细胞的运动、侵袭以及转移。Ishii等对120例份原发胃癌标本分析发现，β4亚单位阳性组腹膜腔种植转移率明显低于β4亚单位阴性组(P=0.036)，且β4阳性的患者预后较好；他们在SCID小鼠腹膜腔转移模型中也发现，α6β4的表达可明显抑制胃癌细胞的转移。

6 其他

Fukuda等将胃癌细胞注入SCID小鼠的腹腔后，用流式细胞仪分析腹腔转移瘤，发现α1、β1比其他亚基高表达，用药物抑制α1表达后，肿瘤细胞的黏附能力明显下降，说明α1β1在肿瘤腹膜转移中发挥了重要作用。Song等发现，骨桥蛋白可阻碍姜黄素诱导细胞凋亡，并通过αvβ3激活Akt信号途径来延长胃癌细胞SGC7901的生存时间。

综上所述，α5β1、αvβ6、α2β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4等在胃癌组织或细胞中均有不同程度的表达，且其表达通过不同途径影响胃癌的发生发展。但目前对其研究较为分散，深度和广度尚欠缺。现有的报道多是一种或几种针对某个肿瘤的研究，作为一个群体针对某个肿瘤的研究未见报道，因此很难阐明其作用机制。对胃癌的相关研究虽然在70年代既已开始，但只是揭示了少数整合素的作用及其机制，尚有大量的整合素分子与胃癌的关系不能明确，有待更进一步的研究。

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国家自然科学基金资助项目(81360370)；广西自然科学基金资助项目(2016GXNSFAA380180)；广西医药卫生基金资助项目(Z2015526)；广西医科大学青年基金资助项目(GXMUYSF201502)。

陈俊强(E-mail： gxhans@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.032

R735.2

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2017-03-12)