慢性肾脏病认知障碍的研究进展

文 璐 刘瑞洪 综述 刘 虹 审校

慢性肾脏病认知障碍的研究进展

文 璐1刘瑞洪2综述 刘 虹1审校

慢性肾脏病(CKD)患者普遍存在认知障碍，为患者带来诸多不良后果。尽管目前已有不少研究对CKD患者的认知障碍的机制进行探索，发现血管病变是最主要的机制之一，但仍需要更大样本、更多中心的研究及更长时间的随访来证实。临床医师应关注CKD患者的认知障碍，探寻可能的治疗手段，并进行针对性干预以改善患者的生活质量。

慢性肾脏病 认知障碍 痴呆 血液透析

近年来慢性肾脏病(CKD)受到越来越多的关注，并逐渐成为一个主要的公共健康问题。而认知障碍在CKD患者，尤其是需要透析治疗的终末期肾病患者中普遍存在。近年来多项研究表明[1-2]，在CKD患者中，无论是儿童还是成人，认知障碍的发生率均高于正常人。当出现认知障碍时，CKD患者的依从性会随之下降，从而影响其临床治疗效果、增加死亡风险[3]。认知障碍在CKD患者的高发病率、高死亡率，已悄然成为沉重的公共健康问题。随着现代医学模式的转变，生活质量逐渐成为评价患者临床治疗效果的重要指标之一，其中认知障碍对改善CKD患者生活质量的意义倍受关注。本文将从CKD患者认知功能的现状、认知障碍的机制以及治疗这几个方面进行综述。

认知障碍与CKD

认知障碍的定义 认知是指个体认识和理解事物的心理过程。认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面。认知障碍涵盖了各种原因导致的各种程度的认知功能损害,从轻度认知障碍到痴呆。一般而言认知障碍包括：(1)记忆障碍，近事记忆、个人经历记忆、生活中重大事件的记忆障碍；(2)定向障碍，混淆时间、地点、人物；(3)语言障碍，找词、阅读、书写和理解困难；(4)视空间能力受损；(5)计算力下降；(6)判断和解决问题能力下降[4]。

痴呆是一种持续性、进行性的认知功能缺陷或衰退的临床综合征，以记忆障碍为特征，并伴有语言、定向、执行能力等至少一个认知域的障碍，其造成的损害可达到影响职业、社会功能或日常生活能力的程度。目前临床最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病(AD)，其次是血管性痴呆(VaD)[3-4]。研究表明，对CKD患者而言，在发生认知障碍的多个认知域中，执行功能受到的影响最大[1-3]。

认知障碍的评估 神经心理测评量表是目前最重要的认知障碍的诊断方法之一，通过各种神经心理测评量表检查可以量化地评估个体的总体认知功能和特异的认知域状况，并发现某些日常生活中难以觉察的认知功能损害。

目前国际上对于CKD患者认知障碍选用何种神经心理测评量表尚未完全统一。有研究采用的是简明精神状态量表(MMSE)作为总体认知功能的筛选试验[5]，具有敏感性高、假阴性率低、易操作、易携带、费时少(5～10 min)等优点。而神经心理成套测验(neuropsychological test battery)可用以评定多个认知域[6]，如韦氏成人智力量表中的数字正反序部分可评估注意力和专注力/工作记忆；加州口语学习测试(california verbal learning test ，CVLT)评估语言学习能力和记忆力。视觉记忆则使用Benton视觉保留测试(benton visual retention test，BVRT)来评估。连线测验A与B(TMTA，TMTB)用来评估注意力、视觉运动扫描、感知功能速度和思维灵活度(执行功能的一种)。成套测试的缺点是题量较大，操作较复杂,需要经过严格训练的神经心理专家来进行操作。

在认知障碍的其他检查中，由于脑脊液检查属于有创性检查，标本难以获得且很难重复操作，且国际上无统一的脑脊液生物标记物诊断指标使研究陷入瓶颈。正电子发射断层扫描(positron emissiontomography，PET)技术要求高、具有辐射性且价格昂贵很难广泛开展。头部MRI由于其无创、无辐射、分辨率高、可重复性强等特点已经成为认知障碍研究的热点。研究者们发现，头部MRI检查在识别血液透析患者未来罹患中风的风险及探寻此类患者认知障碍高发病率的发病机制方面都尤为重要。Drew等[7]对45例维持性血液透析患者和67例非肾脏疾病的对照组进行横断面研究，对比脑结构性病变(包括脑白质病变、脑萎缩、海马大小以及脑梗死)及其严重程度，发现血透患者脑白质病变发生率更高。Kristine等[8]利用眼底照相评估CKD患者的视网膜微血管病变，借此反映脑血管病变的情况。研究结果显示，合并视网膜微血管病变的CKD患者认知障碍(主要是执行功能、注意力和命名认知域障碍)发生几率是未罹患视网膜微血管病变的CKD患者的2～3倍。由此可见，对视网膜微血管病变的评估有望成为CKD患者是否有发生认知障碍高风险的新手段。

CKD患者认知功能的现状 数据表明，认知障碍在CKD患者中的发病率是普通人群的三倍。而CKD患者开始透析后，认知障碍更为常见，其发病率高达30%～70%。有研究显示，eGFR每下降10 ml/(min·1.73m2)，发生认知障碍的风险增加15%～25%[9]。并且肾功能越差，其认知功能的损伤程度更重[10]。就CKD患者个体而言，认知障碍影响其学习、工作及自我健康的管理，尤其是需要按照复杂的方案服药治疗的CKD患者，在出现认知障碍后，其治疗的依从性及治疗效果都会大打折扣，可增加其死亡率[11]。因此，有研究者将认知障碍视为透析患者死亡率的独立预测因子之一[12]。而从社会角度来看，意味着学校、卫生系统以及健康保健的负担将大大增加。但在CKD患者诊疗过程中，认知障碍却常被忽视。

认知障碍的发病机制

认知障碍在CKD的各个阶段中均很常见，可能导致患者抑郁、降低患者生活质量，影响患者治疗依从性，甚至显著增加患者死亡率[1-3]。目前CKD患者发生认知障碍的机制尚未明确，其潜在原因可能包括血管病变和肾功能衰竭相关代谢异常等。

认知障碍与血管病变 影像学及流行病学研究结果显示，血管病变在透析患者认知障碍的发生中起主要作用。对CKD早期患者而言，认知障碍可能是以蛋白尿为标志的全身微血管病变的首要表现[3]。所以有学者提出，血管病变是导致CKD患者认知障碍最主要的病因，其理由如下[13]：(1)脑血管病变的主要临床表现为影响患者执行功能，而不是记忆，而前期大多数研究恰恰表明对CKD患者而言，在发生认知障碍的多个认知域中，执行功能受到的影响最大；(2)在CKD早期，尿蛋白增多可能预示着心血管风险更高，并且尿蛋白增多与执行功能的损害以及头部MRI的改变有着密切联系；(3)增加透析次数可清除更多的尿毒症毒素，却并不能明显改善患者的认知障碍；(4)Tamura等[14]发现，当尿蛋白/肌酐比值<10 mg/g时，低eGFR水平意味着更大的认知障碍风险，而低eGFR在很大程度上也被视作血管病变的标志物[3]。

认知障碍与肾功能衰竭相关性代谢异常

尿毒症毒素 1847年，Piorry首先使用了“尿毒症”这一名词，用来描述由于肾功能衰竭所致内源性毒素在体内蓄积导致的一类消化系统、神经系统异常的临床综合征。在血液透析或行肾移植后，CKD患者的认知障碍和脑电图异常均有所改善，提示尿毒症毒素可能是CKD患者认知障碍的可能原因之一[15]。尿毒症毒素主要通过两方面影响CKD患者的认知功能：(1)直接作用。尿毒症毒素具有直接的神经毒性作用，可能是通过电压门控钙通道(voltage-gated Ca2+channels)起作用[16]。尿毒症毒素也可直接影响脑部血流供应。不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)(内源性NO抑制剂)是最近发现的影响患者认知障碍的尿毒症毒素之一，Bugnicourt等[17]在CKD小鼠模型中观察到内皮细胞的损伤与血清ADMA浓度增加相关。Suntharalingam等[18]在临床试验中也发现ADMA严重影响CKD患者的神经功能。这些观察性研究均提示，ADMA可能参与了CKD患者的脑血管病变。(2)通过调控其他潜在因素如炎症、氧化应激、内皮细胞功能障碍、血管钙化等间接影响患者的认知功能[19]。

贫血 前瞻性研究表明，贫血会增加普通人群认知功能减退及痴呆的风险[20]。众所周知，贫血是CKD患者常见的并发症之一，其主要与肾脏功能减退致促红细胞生成素(EPO)绝对或相对不足有关，铁及维生素的缺乏、炎症状态、氧化应激、感染等因素也参与了CKD患者贫血的发生[21]。Tamura等[5]在对一组3 591例CKD患者的慢性肾功能不全队列(CRIC)横断面研究发现，eGFR与认知障碍相关，这一相关性独立于血管病变及一些传统血管病变风险的因素，并且在对血红蛋白水平校正后，eGFR与认知障碍的相关性减弱，并且不再具有统计学意义。这一结果提示贫血可能是CKD患者出现认知障碍的重要危险因素。

维生素D缺乏 除了维生素D的摄入和吸收减少之外，尿液维生素D结合蛋白的丢失、肾脏1-α羟化酶活性降低及成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平升高也是CKD患者易出现维生素D缺乏的可能原因[22]。此外，CKD患者常合并一些维生素D缺乏的危险因素，如高龄、肥胖、糖尿病和高血压等，这些均增加了CKD患者发生维生素D缺乏的风险。研究证实，维生素D能透过血脑屏障，与神经元、神经胶质细胞中的细胞内维生素D受体(intracellular vitamin D receptor，VDL)结合发挥其生理作用。而VDL在海马、下丘脑、皮层及皮层下等对认知功能必不可少的区域均有表达[23]。此外，有研究发现将25(OH)D转化为1,25(OH)2D的1α羟化酶也在上述大多数区域有表达[24]。这些研究均提示维生素D在CKD患者发生认知障碍中可能起到一定作用。

治疗

正是由于导致CKD患者发生认知障碍的机制是多方面的，所以在管理这部分患者的时候，也应从多个角度进行干预。

健康生活方式 健康饮食、规律锻炼、戒烟戒酒等生活方式是减少痴呆发生风险的手段之一。一项大型的纵向研究对 716 例无痴呆老年人进行了长达4年的随访，该研究运用手腕式体动记录仪记录了每位参与者每天24h、共计10d的运动总量，然后取这10天运动总量的平均值作为每日体育锻炼总水平，结果显示每日体育锻炼总水平较高可减少 AD 的发生风险[25]。饮食因素也可影响认知功能下降的速率。Smyth等[26]对ONTARGET和TRANSCEND这两项平行的大型国际多中心随机试验中共计27 860例患者进行长达56个月的随访发现，4 699例患者出现认知功能下降；接受健康饮食的患者认知功能下降的风险降低。健康饮食包括适当增加蔬菜、水果、坚果、全谷物和鱼类摄入，减少红肉类。

药物治疗

胆碱酯酶抑制剂 中枢神经系统胆碱能通路是记忆及认知信息处理、存储中心,增强胆碱能递质系统功能是治疗AD的重要方法，此类药物对延缓疾病进程、改善临床症状有明确效果，目前是AD的首选药物，同时也适用于血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆及脑外伤痴呆等。(1)多奈哌齐：具有高度选择性、可逆性乙酰胆碱酯酶的抑制作用，长期服用可改善AD和VaD患者认知状况及日常生活能力。(2)卡巴拉汀：可双重抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，临床应用取得良好疗效，目前为AD治疗常用药,临床应用时需逐渐加量。(3)加兰他敏：有抑制乙酰胆碱酯酶和调节胆碱受体的作用，对改善轻、中度AD和VaD患者认知功能及日常生活能力有效。

兴奋性氨基酸拮抗剂 美金刚：可拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体，阻止谷氨酸盐释放,减少兴奋性毒性作用，可用于中晚期AD患者治疗。钙拮抗剂：尼莫地平是慢通道电压依赖性Ca2+拮抗剂，用于治疗AD、VaD及混合性痴呆，能改善患者的临床总体评价及认知功能，延缓VaD患者认知障碍的发展、降低血管性不良事件的发生。

治疗基础疾病和伴随疾病 虽然对于各种痴呆已有了一定的治疗手段，但仍然存在疗效不足和费用昂贵的问题，因此，预防应成为最重要的措施，前面提到，近年来的研究已逐渐意识到导致CKD的一些基础疾病(如高血压、糖尿病等)主要是通过血管损伤而造成患者认知障碍，而在各种危险因素中，血管病变的危险因素恰好是可以发现和治疗的，因此对于这些原发并及伴随疾病的治疗是基础。大量流行病学证据已证明有效控制血管病变的危险因素能延缓认知功能衰退、减少痴呆的发生。所以凡有高血压病、脑动脉粥样硬化、脑血管病、糖尿病及冠心病的患者，均应进行记忆及智能的测查，并积极和严格地控制高血压、高血糖和脂质异常，以便早期发现、早期治疗，治疗越早效果越好。

血管损伤是导致认知障碍的重要机制之一，而中风的发生无疑在脑血管损伤中占有重要位置。目前对于降脂治疗是否能减少脑血管疾病如中风的发生存在着诸多争议，有多项研究[27-28]及一项的Meta分析[29]显示，CKD患者通过使用他汀类药物降低LDL水平，能降低中风的发病率。也有Meta分析[30]得出不同的结论：他汀类药物能减少大多数心血管事件以及冠脉事件的发生，但对于中风的影响不存在差异性。对于不需行透析或者不完全依赖于透析的CKD患者而言，他汀类药物的运用与此类患者的中风发生率是否存在明显的相关关系也同样存在分歧[31-32]。关于他汀类药物2012年FDA公布的“他汀类药物对认知功能有潜在不良影响”，最近又有不少研究分析提出了异议。Tott等[33]基于不良事件报告系统和文献回顾，对25项随机对照试验进行了Meta分析，结果显示：不管是认知正常的受试者(标准化平均差0.01；95%CI -0.01～0.03)还是阿尔茨海默病患者(标准化平均差-0.05；95%CI -0.19～0.1)，他汀类药物治疗并未导致显著的认知不良事件。总之，使用他汀类药物降脂治疗为CKD患者认知障碍的改善是利大于弊，亦或是相反，仍需更多大型临床试验来证实，临床医师应结合患者具体情况、仔细权衡后谨慎使用。

尿毒症相关性因素的管理 对于需要行透析的ESRD患者而言，尿毒症相关性因素的管理很重要，不仅包括了尿毒症毒素的管理，也涵盖了贫血、CKD-MBD的管理等。

贫血是CKD患者最常见的并发症之一，无论是在透析前还是在已经开始透析的CKD患者中使用红细胞生成刺激因子来纠正贫血，均能得到一定程度的认知障碍的改善。而维生素D的缺乏无论在普通人群中还是CKD患者中，发病率都不容小觑。Toffanello等[34]的研究结果支持低维生素D水平与认知能力下降风险增加之间存在相关性，并提出有必要进行临床试验来研究维生素D补充是否有助于延缓或预防中老年痴呆。补充维生素D可能是预防认知障碍一个潜在经济有效的治疗措施。

小结：不同阶段的CKD患者普遍存在着认知障碍，目前的研究认为血管病变在其中起主导作用，另外尿毒症毒素、贫血及维生素D等与肾衰竭相关的代谢异常也可能参与了CKD患者认知障碍的发病机制。临床医师应该关注CKD患者的认知障碍，明确一套简单易行但又不失准确的神经心理测评方案在疾病早期及时发现，并探寻可能的治疗手段，进行针对性干预以改善患者的生活质量。

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(本文编辑 凡 心)

The cognitive impairment in patients with chronic kidney disease

WENLu1,LIURuihong2,LIUHong1

1Departmentofnephrology,TheSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410007,China2Departmentofgeriatrics,TheSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha41007,China

Cognitive impairment is common in patients with chronic kidney disease (CKD) and is associated with worse survival. Although recent researches have suggested that vascular disease are one of the most important mechanisms, the pathogenesis of cognitive impairment in individuals with CKD remains elusive. Lager sample, more center and longer follow-ups are needed to convince it. Therefore, clinicians should be aware of the high rates of cognitive impairment that occur in all stages of CKD, explore possible preventive treatments and intervene pointedly to improve quality of life of these patients.

chronic kidney disease cognitive impairment dementia hemodialysis

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.017

1中南大学湘雅二医院肾内科(长沙，410007),2老年肾内科

2017-04-25