肠道菌群失调与2型糖尿病并发症关系的研究进展

梁伟时，康佳丽，孟徐兵，薛宁，杨静博，韩淑英，王建行

(1华北理工大学基础医学院，河北唐山063000；2华北理工大学冀唐学院)

肠道菌群失调与2型糖尿病并发症关系的研究进展

梁伟时1，康佳丽1，孟徐兵1，薛宁1，杨静博1，韩淑英1，王建行2

(1华北理工大学基础医学院，河北唐山063000；2华北理工大学冀唐学院)

2型糖尿病并发症属于一类慢性代谢病，涉及到全身各器官系统，其对患者身体造成的损伤通过药物治疗很难逆转。肠道菌群通过参与机体营养物质的消化吸收、有害物质的分解、生物拮抗和免疫等重要生理过程，影响2型糖尿病并发症患者病情的发展方向。肠道菌群失调与2型糖尿病并发症的发生密切相关，通过补充含益生菌的微生态制剂改善肠道菌群结构，能明显减轻2型糖尿病及其并发症。此外，肠道菌群失调也为监测和预防2型糖尿病患者的早期并发症提供了参考。

2型糖尿病；糖尿病并发症；肠道菌群；益生菌

2型糖尿病患者身体各器官系统长期处于高血糖环境中，不仅心血管系统中的微血管、大血管和心脏受损，其肝、肾、脑、眼、周围神经等都均有不同程度并发症出现，且糖尿病并发症具有高致残率和高致死率的特点。临床数据显示，2型糖尿病患者患病10年后，50%以上的患者会发生一种乃至多种并发症。研究显示，改善2型糖尿病并发症患者肠道菌群结构可改善其胰岛素抵抗、氧化应激以及糖脂代谢紊乱等，并提高生活质量。本文就肠道菌群失调与2型糖尿病并发症中常见的心血管疾病、肝病和肾病发病机制及病情发展的关系作一综述。

1 肠道菌群失调与2型糖尿病并发非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是2型糖尿病患者常伴有的一种肝脏病变，其在2型糖尿病肥胖患者中患病率更高，接近100%，同时也是与肠道菌群联系最紧密的一种肝病，可逐渐演变为慢性肝炎、肝硬化和肝癌。

1.1 肠道菌群失调对肝脏脂肪积累的促进作用 当2型糖尿病患者菌群失调时，含有脂多糖(LPS)的革兰阴性杆菌数量增加，LPS可以促进肝脏中脂肪的积累，为NAFLD的发生提供了条件。张霖等[1]将医院收治的80例患者均分为对照组和观察组，并让观察组患者口服三联活菌胶囊，结果观察组患者酵母样真菌的菌落数较治疗前下降，肠球菌属、双歧杆菌属和乳杆菌属菌落较治疗前增加，肠道菌群状况显著好转，肝脏脂肪化程度减轻，证明了肠道菌群的分布经微生态制剂改善后，血浆内LPS水平降低，肝脏细胞脂肪积累受到抑制，在一定程度上减轻了2型糖尿病患者NAFLD和慢性肝衰竭。袁桂林等[2]研究发现，微生态制剂可通过改善肠道菌群状况来抑制肝细胞的脂肪积累、减轻胰岛素抵抗、降低机体血脂水平和炎性细胞因子水平，辅助2型糖尿病患者NAFLD的治疗。

1.2 肠道菌群对胆汁酸代谢的影响 肠道菌群在参与2型糖尿病患者体内胆汁酸代谢的过程中利用法尼酯衍生物X受体(FXR)和跨膜G蛋白偶联受体5(TGR5)改变了胆汁酸成分，对2型糖尿病并发NAFLD、肝脏的炎症和肝脏的纤维化有着一定的缓解作用[3]。FXR和TGR5作为胆汁酸受体可反馈性地抑制胆汁酸合成酶的活性，使胆汁酸的合成量减少，然后通过上调回肠表达的胆汁酸结合蛋白水平，促进胆汁酸的肝肠循环。除了维持胆汁酸代谢，FXR和TGR5还可以调节2型糖尿病患者的脂质代谢，维持血糖平衡，增加能量消耗，改善肝脏炎症，遏制2型糖尿病患者NAFLD的发生发展[4]。

1.3 肠道菌群失调对胰岛素抵抗的促进作用 胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中，它是2型糖尿病并发NAFLD的重要病因之一，通常表现为肝脏及各大器官系统对胰岛素的敏感性降低，并且胰岛素抵抗可以导致肝细胞损伤和肝脏慢性炎症加重。Cani等[5]发现，菌群失调导致的肠源性内毒素血症可促进胰岛素抵抗发生。Backhed等[6]向无菌小鼠(无菌小鼠具有糖耐性较高，在髙脂饮食下不易发生胰岛素抵抗和体质量增加的特点)的肠道内移入普通小鼠肠道菌群后，在同样的髙脂饮食饲养状态下，无菌小鼠出现了明显的胰岛素抵抗。以上现象说明肠道菌群失调可引起2糖尿病患者胰岛素抵抗，从而引发肝细胞损伤和肝脏的慢性炎症，并最终导致2型糖尿病患者NAFLD的发生。

2 肠道菌群失调与2型糖尿病并发动脉粥样硬化

2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发病率明显高于正常人，其作为一种炎症性疾病，具有出现早、进展快、预后较差的特点，肠道菌群可通过促进营养成分吸收、诱发慢性低度炎症以及调节脂肪酸代谢等方面影响硬化斑块的形成与扩展，从而进一步影响2型糖尿病并发动脉粥样硬化患者的病情[7]。

2.1 肠道菌群失调对氧化三甲胺合成的促进作用 2型糖尿病患者体内的肠道菌群主要是通过代谢食物中营养成分来合成氧化三甲胺，从而直接影响动脉粥样硬化形成与发展。有研究[8]表明，肠道菌群可通过代谢膳食中的卵磷脂产生三甲胺，三甲胺经肝脏黄素单加氧酶催化生成氧化三甲胺，从而诱导动脉粥样硬化发生。Koeth等[9]研究发现，患糖尿病的人或其他动物的动脉粥样硬化等心血管疾病发生受食物中L-肉碱含量的影响，日常食用的食物含有L-肉碱量多的糖尿病患者动脉粥样硬化等心血管疾病发生率高，而L-肉碱又是通过代谢为氧化三甲胺后发挥作用的，所以2型糖尿病患者体内长时间高浓度氧化三甲胺会导致动脉粥样硬化发生。

2.2 肠道益生菌对体内胆固醇水平的降低作用 2型糖尿病患者体内的胆固醇以胆汁酸的形式排入肠道，随后肠道菌群中的一些益生菌可将其水解为游离胆汁酸，降低体内胆固醇水平。2型糖尿病并发动脉粥样硬化患者动脉粥样斑块中的胆固醇可转移到高密度脂蛋白上，从而使斑块体积减少，这一过程是通过ABCA1和 ABCG1 转运蛋白共同完成的，然后胆固醇在肝脏经过多步分解代谢，生成胆汁酸盐[10]。胆汁酸盐经胆总管分泌到小肠中，其中90%～95% 的胆汁酸盐又通过肝肠循环重吸收入肝，肠道菌群中如双歧杆菌、肠球菌等益生菌可分泌胆汁酸盐水解酶将其余5%～10% 胆汁酸盐水解掉，释放游离的胆汁酸，并随粪便排出。孙兆男等[11]研究发现，益生菌干预后的糖尿病肥胖小鼠血清中胆固醇含量与正常小鼠差异无统计学意义，肠道菌群比例也接近正常水平，而未加干预的糖尿病肥胖小鼠在肠道菌群失调的同时，血清总胆固醇含量较正常小鼠明显升高。所以，2型糖尿病患者可通过摄入一定量的益生菌改善肠道菌群结构，降低体内胆固醇含量、减小斑块体积、提高硬化斑块的稳定性，进而减轻动脉粥样硬化。

3 肠道菌群失调与2型糖尿病合并高血压

近年研究发现2型糖尿病合并高血压不仅与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和不健康的生活方式有关，还与肠道菌群失调有紧密联系。2型糖尿病合并高血压患者存在肠道菌群失调状况，与正常人肠道中有害菌和有益菌的数量比例明显不同，肠道菌群的变异和失衡与糖尿病患者高血压的发生关联性较强[12]。此外，肠道的一些有益菌及其活性成分在降低血压上也发挥着越来越重要的作用。

3.1 肠道菌群失调与2型糖尿病患者合并高血压的相互影响 2型糖尿病患者的高血压症状和肠道菌群失调是相互影响的。对于肠道菌群来说，寄主长期非常态的高血压环境，会使其比例失调和功能紊乱，菌群的恶化则进一步加重高血压病情。陈珍珍等[13]研究发现，高血压组双歧杆菌属和乳酸菌数量明显减少，肠道菌群比例严重失调，内毒素过量释放，诱导了血管炎症发生，加重了高血压病情，提示2型糖尿病合并高血压导致的肠道菌群比例失调如得不到及时治疗，二者会相互影响，共同恶化。

3.2 肠道益生菌代谢产物短链脂肪酸对2型糖尿病合并高血压的缓解作用 短链脂肪酸作为乳酸菌和双歧杆菌等肠道益生菌的主要代谢产物，近年被发现其具有降低2型糖尿病患者血压的作用。在针对短链脂肪酸调节血压的信号途径的研究中，人们发现了Gpr41和Olfr78这一对血压缓冲受体，前者在血浆短链脂肪酸为0.1～0.9 mmol/L时被激活，从而起降压作用，但血浆短链脂肪酸浓度超过0.9 mmol/L时Olfr78受体被激活而升高血压，并能拮抗Gpr41受体的作用，使血压不至于降得过低[14]。Pluznick等[15]研究发现，向 Olfr78基因敲除小鼠注射外丙酸酯后，与相同注射量的正常小鼠相比，其血压下降幅度更大。对于2型糖尿病合并高血压患者来说，短链脂肪酸激活的一对血压缓冲受体中Gpr41受体所表现出来的降压作用是主要的，肠道益生菌产生的短链脂肪酸在一定程度上缓解了2型糖尿病患者的高血压症状。

3.3 肠道乳酸菌对血管紧张素Ⅱ合成的干扰作用 血管紧张素Ⅱ是在血管紧张素转换酶2(ACE2)催化作用下生成的，ACE2作为人体调控血压的关键酶，其活性的强弱在一定程度上影响着2型糖尿病合并高血压的病情，而肠道菌群中的乳酸菌可通过影响ACE2的活性来降低2型糖尿病患者的血压。Hashimoto等[16]研究发现，肠道菌群稳态、自然免疫和氨基酸平衡与ACE2紧密联系，人们饮用的乳酸菌可进入肠道并参与到自身的肠道菌群中，从乳酸菌上酶切下来的活性片段，能结合ACE2上的活性中心，抑制ACE2的活性，从而使血管紧张素Ⅱ的生成量减少、血压下降，因此2型糖尿病合并高血压患者应适量补充肠道菌群中的乳酸菌来降低自身血压。

4 肠道菌群失调与2型糖尿病肾病

2型糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的并发症。在我国流行病学调查中，其在慢性肾衰发病原因中位居首位[17]。科研人员通过分析最近几年糖尿病肾病动物试验和临床患者的病情发现，2型糖尿病肾病患者对自身肠道菌群结构的影响作用通常表现为多种致病菌比例增加，益生菌数量减少，小肠形成了以真性厌氧菌为主的非常态菌落结构。

4.1 肠道菌群失调导致的体内微炎症状态对2型糖尿病肾病发生的促进作用 2型糖尿病肾病肠道菌群失调和益生菌数量减少促进体内微炎症形成。2型糖尿病肾病在终末期时肠道优势菌群会发生显著的比例失调，终末期肾病患者和无肾病者的肠道菌群对比后发现，菌群总数差异无统计学意义，但肠道内有益菌群如双歧杆菌属、乳酸杆菌属和粪杆菌属细菌数量明显减少，而有害菌如肠杆菌科细菌和肠球菌属细菌数量明显增加，致病菌群增加导致肾病患者血液炎症因子大量增多，促进了体内的微炎症状态。孙劦义等[18]也在肾病晚期患者中发现，双歧杆菌与嗜酸乳杆菌等有益菌数量减少、粪肠球菌等致病菌数量增加、炎症因子也增加，表明2型糖尿病患者处于肾病晚期时肠道菌群比例失调已经非常明显，有益菌的减少和致病菌的增加导致体内炎症状态恶化，推动了2型糖尿病肾病的发展。

4.2 2型糖尿病肾病患者的代谢障碍对肠道菌群失调的促进作用 在2型糖尿病肾病的发展进程中，患者机体代谢产生的废物不能由肾脏完全排出而大量留在体内，导致部分代谢废物透过肠壁血管进入肠腔，肠道菌群便受到严重影响发生结构失调。病原菌和毒素进入肠系膜淋巴结，激活全身免疫系统，促进其释放炎症因子等有毒物质，形成了以肠道菌群为中间载体的恶性循环，从而进一步恶化了2型糖尿病肾病的病情。2型糖尿病肾病的病情恶化伴随着肠道菌群的失调程度增加，肠道中190种肠道菌群水平明显发生了改变，如粪球菌属和肠杆菌科等明显增加，双歧杆菌和乳杆菌明显减少，大部分的有益菌都受到了肾脏代谢废物的毒害，肠道菌群的失调在一定程度上加速了2型糖尿病患者肾病的发展，同时肾病的加重也导致肠道菌群失调的进一步恶化。

[1] 张霖,赵明敬,赵威.微生态制剂对慢性肝衰竭患者肠道菌群与血浆内毒素及细胞因子的影响[J].中华医院感染学杂志,2015,25(2):262-264.

[2] 袁桂林,黄紫庆,沈薇.微生态制剂治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的meta分析[J].现代医药卫生,2016,32(12):1782-1784，1788.

[3] 张淑文,李异玲.肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病[J].中国实用内科杂志,2016,36(9):758-761.

[4] Yuan L, Bambha K. Bile acid receptors and nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Hepatol, 2015,7(28):2811-2818.

[5] Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance[J]. Diabetes, 2007,56(7):1761-1772.

[6] Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2004,101(44):15718-15723.

[7] Stancu CS, Sanda GM, Deleanu M, et al. Probiotics determine hypolipidemic and antioxidant effects in hyperlipidemic hamsters[J]. Mol Nutr Food Res, 2014,58(3):559-568.

[8] 张茂山,王玉,杜令.肠道菌群与动脉粥样硬化关系研究进展[J].现代医药卫生,2016,32(19):3014-3016.

[9] Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis[J]. Nat Med, 2013,19(5):576-585.

[10] Cuchel M, Rader DJ. Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis[J] . Circulation, 2006,113(21):2548-2555.

[11] 孙兆男,张卫东,杨云竣,等.益生菌干预对高脂高糖饮食诱导肥胖小鼠肠道菌群及脂代谢影响的研究[J].中国微生态学杂志,2017,29(2):142-145.

[12] Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension[J] . Hypertension, 2015,65(6):1331-1340.

[13] 陈珍珍,胡海,文荣,等.基于DGGE和real-time PCR分析肾血管性高血压大鼠肠道菌群的变化[J].中国动脉硬化杂志,2016,24(11):1086-1090.

[14] Miyamoto J, Kasubuchi M, Nakajima A, et al. The role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation[J] . Curr Opin Nephrol Hypertens, 2016,25(5):379-383.

[15] Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013,110(11):4410-4415.

[16] Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation[J]. Nature, 2012,487(7408):477-481.

[17] 邓英辉,付文静,贾强.2型糖尿病继发慢性肾衰竭患者骨密度分析[J].实用医学杂志, 2009,25(9):1406-1408.

[18] 孙劦义,蒋先洪.尿毒症患者肠道菌群失调与微炎症状态的关系[J] .中国医学前沿杂志(电子版) ,2015,7(5):96-99.

王建行(E-mail:wangjianxing-83@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.036

R587.1

A

1002-266X(2017)29-0107-03

2017-04-07)