基因检测在抗精神病药物个体化治疗方面的应用

蔡向明, 徐 健, 陈湘林, 单小玉, 杨 蕾

(江苏省南通市第四人民医院, 江苏 南通, 226000)



基因检测在抗精神病药物个体化治疗方面的应用

蔡向明, 徐 健, 陈湘林, 单小玉, 杨 蕾

(江苏省南通市第四人民医院, 江苏 南通, 226000)

抗精神病药物; 个体化用药; 基因检测; 药物基因组学; 精准治疗

精神分裂症(MIM)是最严重的精神疾病之一，是一种复杂的具有很强遗传性的疾病。目前主要通过药物进行治疗，但临床上常用的抗精神病药物普遍存在疗效和不良反应等方面的明显个体差异，这种现象由多种因素造成，包括种族、年龄、体质量、并发症、病程、环境因素、遗传因素等，其中遗传因素是导致药物效应个体差异的重要原因之一，即基因的多态性。药物基因组学是研究基因多态性与药物作用的多样性的关系的一门新兴学科[1-2]。通过进行与药物疗效相关的基因多态性检测，为精神科患者选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高抗精神病药物使用的安全性和有效性，减少药物不良反应的发生。

1 抗精神病药物个体化用药基因检测的重要性

1.1 抗精神病药物治疗的现状

传统诊疗模式下，精神科医师对症选择某种抗精神病药物并从小剂量开始滴定，直至病情控制良好，若不能控制病情或病情控制不佳或出现严重不良反应则调整药物再次从小剂量开始滴定，药物和剂量的选择只能在用药后才能判断是否适合此病人。并且存在少数正在接受某种抗精神病药物长期治疗的病人，可能一直使用着不正确的剂量。在精神分裂症患者中，约有1/3～1/2的患者对典型和非典型抗精神病药的反应不佳[3]; 在抑郁症的治疗中，仅有不到45%的患者在足量足疗程的抗抑郁药物治疗下临床症状能完全缓解。

1.2 遗传因素与抗精神病药物个体差异

遗传因素对抗精神病药物疗效的影响主要表现为药物体内代谢过程及药物与受体的结合方面。药物代谢酶如细胞色素P450酶中2D6、1A2、3A4、葡萄糖醛酸结合酶; 药物转运体如p-糖蛋白; 某些神经递质受体如多巴胺受体DRD2、DRD3, 5-羟色胺受体5-HT2A、5-HT2C等基因多态性都会引起患者对抗精神病药物反应的个体差异[4-5]。例如，细胞色素P450 2D6是重要的药物代谢酶，存在着显著的基因多态性[6-7]，其在抗精神病药物的代谢中发挥了重要作用，一定程度上影响了药物的药动学和药效学的个体差异。因此，通过检测CYP2D6基因型可以帮助医生制定恰当的药物治疗方案和合理的剂量调整，提高用药的安全性和有效性[8]。

1.3 在精神科开展个体化用药基因检测的必要性

由于基因发生变异引起药物代谢酶、药物转运体及药物作用靶点发生药物反应的遗传差异，导致药物体内代谢过程及药效改变，从而影响药物的治疗效果，甚至产生严重不良反应。因此根据药物代谢酶、转运体及作用靶点的遗传变异情况为精神科病人制定不同给药方案，避免或降低治疗过程中的不良反应，提高患者药物治疗的依从性，减少住院时间及总的住院费用，最终达到提高精神疾病治愈率、提高患者生活质量的目的。因此在精神科开展个体化用药基因检测，实现个体化药物治疗具有显著的意义。

2 个体化用药基因检测在抗精神病药物合理治疗中的应用

2.1 个体化用药基因检测与抗精神病药物的治疗

近年来，药物基因组学得到了快速发展，在美国FDA批准的药品说明书中，已有多种精神科用药添加了药物基因组学的信息: 如抗抑郁药西酞普兰的生物标识物CYP2C19和CYP2D6, 卡马西平、苯妥英的生物标识物HLA-B﹡1502, 氯氮平、利培酮、帕罗西汀、氟西汀、文拉法辛的生物标识物CYP2D6等[9]。

氯氮平是非典型抗精神病药物的先导，在众多抗精神病药物使用中占有较高比例，特别对难治性精神病患者使用率更高。氯氮平的疗效范围较宽，不同个体对氯氮平的临床反应表现出较大的差异[10-11]。细胞色素P450 1A2(CYP1A2)酶的活性存在较大的个体差异，主要催化氯氮平的去甲基代谢生成去甲氯氮平，对其体内代谢起主要作用。国内学者研究发现氯氮平的CYP1A2代谢酶C734A位点的突变可致精神分裂症患者对氯氮平的临床疗效降低[12]: 另一项研究中国男性精神分裂症患者多巴胺D1受体基因多态性对服用氯氮平后血药浓度及疗效的影响，结果显示氯氮平治疗男性精神分裂症的总疗效个体差异可能与DRD1受体rs265981、rs686基因位点有关，阴性症状疗效可能与rs4532基因位点有关[13]。

利培酮是一种新型的非典型抗精神病药物，美国食品和药物管理局(FDA)说明书指出CYP2D6快代谢和慢代谢者药动学特征相似。国内有研究[14]中国汉族精神分裂症患者的CYP2D6﹡10、CYP3A5﹡3和MDR1基因多态性与利培酮及其代谢物9-羟基利培酮稳态血药浓度的相关性，研究显示利培酮的血药浓度/剂量校正比值(C/D)与CYP2D6﹡10和CYP3A5﹡3基因多态性有显著相关性，9-羟基利培酮C/D值与CYP3A5﹡3基因多态性有显著相关性，同时具有CYP2D6﹡10/﹡10和CYP3A5﹡3/﹡3基因型的总活性成分(利培酮与9-羟基利培酮血药浓度之和)的C/D值显著高于CYP2D6 快代谢型者(EM)。因此，通过CYP2D6﹡10与CYP3A5﹡3的基因检测进行个体化治疗对提高利培酮在精神分裂症患者中的临床疗效起到了积极的作用。

阿立哌唑是第3代非典型抗精神病药物，CYP2D6参与其体内代谢，FDA说明书建议CYP2D6弱代谢者初始治疗剂量减半，随后逐渐调整至合适的临床剂量。张璇等[15]研究CYP2D6基因多态性对阿立哌唑血药浓度及临床疗效的影响表明，可根据CYP2D6/C188T位点的基因多态性为阿立哌唑个体化给药提供依据，在T/T、C/T、C/C三种不同基因型中，对于T/T型患者采用阿立哌唑治疗时可加大初始给药剂量，若加大初始剂量仍不能达到有效治疗浓度应考虑改用其他治疗方案; C/C型患者给予相对较小的初始剂量就能达到治疗浓度，从而减少由于血药浓度过高导致的药物不良反应[16]。

2.2 个体化用药基因检测与抗精神病药物的不良反应

人体肝脏中许多与抗精神病药物代谢有关的代谢酶都存在遗传多态性，这是造成药物清除速率、稳态血药浓度、生物转化个体差异的原因，影响了临床使用疗效、增加药物不良反应的发生率。Phillips等进行了一项对比研究，发现在常引起不良反应的27种药物中近60%的药物是由至少一种呈多态性的药物代谢酶所代谢，而且引起不良反应的为代谢酶活性下降及失活的慢代谢型(PM)患者，说明药物不良反应确实与药物代谢酶基因多态性有一定的关联。

抗精神病药物典型的不良反应包括肝毒性、过度镇静、锥体外系反应(EPS)、代谢内分泌失调等。国外研究发现PM患者相关药物的血药浓度高，易发生不良反应，而超快代谢型(UM)患者可能是发生难治型精神病的重要原因之一[17]。EPS是传统经典抗精神病药物治疗过程中最为常见的神经系统副反应，其中迟发性运动障碍(TD)是一种以躯体不自主、刻板运动为主的EPS，临床较少见且难以治疗，一般以预防为主，一旦出现应立即停药或换药，个体易感性是其发病主要因素。国外有学者研究发现CYP2D6基因多态性与TD的发生可能关联，并得到了部分证实[18-19]，付燕等[20]发现中国汉族人群中CYP2D6 C188T基因多态性可能与长期服用经典抗精神病药物的慢性精神分裂症患者的TD相关联。

国外学者Suzuki等[21]研究多巴胺受体基因多态性与抗精神病药物的副反应，发现具有DRD2 Taq1 A多态性A1等位基因的患者泌乳素水平经药物治疗后升高，且与疗效及不良反应有关，具有A1等位基因的患者疗效相对较好，出现锥体外系副作用的危险性比较大[22]。近几年发现氯氮平引起的粒细胞减少可能与代谢酶的多态性遗传有关，美国FDA建议使用氯氮平前须对病人的CYP2D6基因进行检测。随着基因组学研究的深入，或许会发现更多的不良反应与遗传多态性相关，若ADR证明是由CYP遗传变异引起，在用药前即可通过检测CYP基因型来判断是否携带发生不良反应的易感基因，从而做到早发现、早预防，延缓或者避免不良反应特别是严重不良反应的发生[23]。

2.3 个体化用药基因检测与药物的相互作用

在精神疾病治疗过程中常需联合抗抑郁、焦虑或抗躁狂、癫痫等药物用于治疗严重的并发症或控制某些精神症状。抗精神病药物的代谢主要由细胞色素P450(CYP)催化，联合用药时，某些药物代谢途径可能受到相同CYP异构酶的催化，影响了药物代谢，使药物的药动学性质发生改变，导致疗效降低或治疗失败，或导致不良反应的发生。CYP2D6是临床上重要的肝药酶之一，它参与了许多抗精神病药物的催化代谢，许多药物既是CYP2D6的代谢底物，同时又是抑制剂，与其他通过CYP2D6代谢的药物存在相互作用[24]。例如，部分抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸钠等为肝药酶诱导剂，与抗精神病药物同时使用会降低后者的血药浓度，从而无法达到预期的治疗效果。氯丙嗪与氟哌啶醇合用时表现为抑制药物代谢，从而使药物本身及其代谢产物的血药浓度升高[25]。硫利哒嗪与喹硫平联合使用时，前者为CYP2D6的诱导剂，可加快喹硫平在体内的代谢，从而降低喹硫平在体内的最大血药浓度和疗效[26]。

当然，文献报道的许多药物相互作用是否具有临床意义部分尚未证实，同时还有部分药物的潜在相互作用尚未发现，需要进一步研究与探索，从而预防和减少药物之间的相互作用，提高药物使用的安全性和有效性。

3 目前存在的问题

近年来，药物基因组学得到了飞速发展，在一定程度上为临床的个体化用药提供了支持，但在精神疾病治疗方面的研究仍处于初级阶段，部分与抗精神病药物作用有关位点的研究尚不全面，个体化用药基因检测未能在精神科得到广泛的应用，作者认为有以下4个方面的原因: ① 精神分裂症的病因复杂，目前对其认识尚不很明确，并且一部分抗精神病药物的作用机制尚未阐明，因此药效难以衡量。② 影响抗精神病药物作用的基因位点较多，若仅仅凭借某个或某些基因位点的突变难以准确把握药物对人体的作用特点，尚缺乏大型对照研究。③ 目前药物基因检测在精神疾病治疗中主要是筛查药物不良反应的高风险人群，其次才是寻找能够预测药物有效性的基因位点。④ 基因检测由于是近年来新开展的项目，技术成本高，导致费用相对较高，且医保患者要自负一定比例的费用，非医保患者则需全自费，这对于普通患者来说费用相对偏高。

4 展 望

综上所述，遗传多态性在药物发挥药效过程中发挥重要的作用，药物基因组学逐步成为临床治疗的必要手段，它改变了以往千人一药、千人一量的用药方式，为指导临床合理用药提供了强有力的工具。药物基因组学研究基因突变与药效关系、从基因入手设计个体化的药物治疗方案，最终实现由“对症下药”到“对人下药” 即个体化用药的转变。

尽管如何及何时进行个体化用药基因检测还存在争议，但其临床应用和选择性明显增多，美国在2004年已经批准了第一个检测平台，可对CYP2D6和CYP2C19进行检测。近年来国内外又有多家公司陆续推出了基因检测项目，为该技术在临床的应用推广提供了有力的支持。随着药物基因组学在临床研究的不断深入和发展，个体化用药基因检测在指导临床合理用药中将发挥越来越重要的作用，它弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，临床医师可根据患者个体基因特征优化给药方案，真正做到因人而异，量体裁衣，实现个体化用药，为精神疾病患者带来高效、安全、经济的最佳治疗效果，最终实现以最小化的医源性损害、最低化的医疗资源耗费去获得最大化的病患效益的精准医疗。

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2016-10-18

徐健, E-mail: ntsyywk@126.com

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1672-2353(2017)05-223-04

10.7619/jcmp.201705078