HIV感染相关肾脏疾病的研究进展

HIV感染相关肾脏疾病的研究进展

人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种高度适应性、变异性很强的病毒，多项研究表明，其感染与多种肾脏疾病的发生有关，包括经典的HIV相关性肾病(HIVAN)、HIV相关免疫复合物肾病(HIVICD)、HIV相关血栓性微血管病(HIV-TMA)肾病等，其发病机制仍不十分清楚。在HIV感染患者中，急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏病(CKD)比一般人群更常见，尤其合并部分其他相关危险因素时。肾功能的早期筛查可帮助识别早期肾脏疾病。HIV感染相关肾病综合治疗管理模式的实施已取得了有效进展，肾移植已被证实是HIV感染终末期肾脏病(ESRD)的有效手段。

肾脏疾病；人类免疫缺陷病毒；发病机制；筛查；治疗

肾脏疾病是艾滋病病毒携带者在高效联合抗逆转录病毒疗法(HAART)时代人群高发病率和高病死率的重要原因，尽管HAART的广泛使用降低了HIV相关性肾病(HIVAN)的发病率，但HIV感染的肾脏疾病总患病率却在继续升高[1]。据统计，全球高达30%的HIV感染患者有肾脏疾病的证据(蛋白尿或肾小球滤过率下降)，已成为目前终末期肾病需透析的常见原因[2]。HIV感染相关肾脏疾病的发病机制一直是研究热点，部分研究表明，可能与遗传因素、环境因素、免疫因素、宿主与病原体多样相互作用等有关，但确切发病机制仍有待进一步研究[3]。高血压、糖尿病在HIV感染患者中越来越普遍，其他危险因素包括年龄、性别、种族、合并HBV/HCV感染、低体质量、抗逆转录病毒药物的应用等均在HIV感染急性或慢性肾脏病发展中起重要作用[4，5]。因此在HIV感染患者中监测肾功能尤为重要。HIVAN的治疗手段及HIV感染终末期肾病肾移植已取得较大进展。现就HIV感染相关肾脏疾病的研究进展综述如下。

1 HIV感染相关肾脏疾病的发病机制

1.1 HIVAN 1984年首次在美国报道，肾活检是确立诊断的惟一手段。其典型病理特征为肾小球塌陷形成局灶节段性肾小球硬化，伴有肾小管上皮细胞萎缩、肾小管扩张、肾间质炎症及纤维化。典型临床表现为肾病性蛋白尿、血尿、急进性肾功能衰竭、高血压[6]。由于几乎完全发生于非洲裔黑色人种中，故宿主的遗传背景在HIVAN发展中起重要作用。肾损伤机制与APOL1编码载脂蛋白A-1参与细胞凋亡、自噬和血管损伤有关[7]。在人类研究中已证实诊断为HIVAN患者HIV-1 RNA和DNA在足细胞和肾小管上皮细胞中表达，诱发塌陷性肾小球病和肾小管损伤[8]。有研究表明HIV-1基因Vpr和Nef协同损伤足细胞，导致肾小球硬化[9]。但两者导致肾病的分子机制尚不清楚，Vpr蛋白被认为在HIV-1整合前复杂的细胞内转运中发挥重要作用，已被报道影响多种细胞功能，包括细胞周期G2/M期阻滞，细胞凋亡的调控，转录激活，糖皮质激素受体激活离子通道的形成及细胞骨架的破坏[10]。同样，Nef亦具有多种功能，包括增强病毒的致病性，T细胞活化和调控细胞信号[11]。宿主因素如肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活亦参与HIVAN的发病，阻断血管紧张素Ⅱ的产生可减缓HIVAN的进展[12]。HIV感染肾损伤的确切机制目前仍不清楚，但高度失调的免疫激活可能亦参与这一机制中，肿瘤坏死因子(TNF)和Nef蛋白有利于免疫激活，增强HIV-1的转录和复制[13]。

1.2 HIV相关免疫复合物肾病(HIVICD) 包括IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎(与合并HCV感染有关)、膜性肾病(与合并HBV感染有关)、狼疮样肾小球肾炎(与补体的激活有关)、感染后肾小球肾炎(PIGN)，其组织学机制主要是艾滋病病毒抗原、免疫球蛋白IgA和补体复合物沉积在肾小球毛细血管袢及系膜[14]。

1.3 HIV相关血栓性微血管病肾病 经典的血栓性微血管病包括溶血尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。HIV感染与HUS/TTP发病有关，两者在临床主要表现为肾脏广泛性损害。迄今为止其发病机制仍知之甚少，可能与HIV感染引起肾小球毛细血管内皮细胞损伤有关，通常表现为急性肾衰竭伴血小板减少或着微血管病性溶血性贫血[15]。

2 HIV感染相关急性肾损伤

在HIV感染患者中急性肾损伤比一般未感染人群更常见[16]。在引入HAART之前，HIV阳性患者的急性肾损伤常见病因是血容量不足、脓毒症、横纹肌溶解或肾毒性药物，肾前性因素约占38%。药物肾毒性通常归因于潘他米丁、两性霉素B、氨基糖苷类等抗生素对肾脏的直接毒性作用；甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲噁唑与急性间质性肾炎相关，其他病因包括休克、脓毒症、造影剂、非甾体抗炎药物(NSAID)的使用等所致的急性肾小管坏死[17]。随着HAART的出现，HIV感染患者发生AKI的危险因素并未发生太大差别，肾性原因仍是AKI最常见的病因(46%)，主要归因于缺血性急性肾小管坏死(ATN)或肾毒性的药物及造影剂的使用。肾前性急性肾功能衰竭较常见(38%)，主要由于血容量减少、脓毒症、合并肝脏疾病等。尿路梗阻引起的急性肾损伤较少见，主要原因包括肾结石和药物诱导结晶体。总体而言，52%的AKI事件与感染有关，可能导致一个肾前性或缺血性ATN[18]。在门诊患者中，HIV感染患者AKI的常见危险因素包括较低的CD4细胞计数、较高的HIV RNA水平，HCV共感染及抗逆转录病毒药物接触史。年龄、血清肌酐基线水平、高血压或糖尿病病史与AKI患者显示不独立相关[19,20]。但与此相反，HIV感染AKI住院患者与肾脏疾病的传统危险因素有关，包括年龄、糖尿病、高血压及基础慢性肾脏疾病[16]。但这些研究均未显示出黑色人种与AKI间的关联，尽管黑人和CKD间呈强关联。

3 HIV感染相关慢性肾脏病

抗逆转录病毒疗法明显减少了艾滋病相关死亡与机会性感染，延长了HIV感染的生存期，但HIV感染相关慢性肾脏病患病率正在日趋增加，已成为其病死率的重要原因。Naicker等研究表明，在HIV感染个体中CKD的患病率欧洲为3.5%～4.7%，巴西为1.1%～5.6%，瑞士为18%，印度为27%，伊朗为12.3%，撒哈拉沙漠以南的非洲范围为6%～48.5%[21]。然而在中国，HIV感染患者CKD的发生率及危险因素相关研究较少，近期的一项多中心队列研究提示在中国HAART时代HIV感染患者中CKD的患病率为16.1%，且其发病率与慢性肾脏病的传统因素相关，如年龄，特别是老年患者，合并HCV感染，或血浆HIV-1病毒载量≥100 000 copies/mL，这些患者更易患慢性肾病[22]。在一项大型美国退伍军人HIV感染肾脏疾病危险因素分析结果中提示与艾滋病严重程度(包括高HIV-1病毒载量gt; 30 000 copies/mL和低CD4 细胞计数lt;200细胞/μL)、传统肾脏病危险因素(高血压、糖尿病)、年龄、黑色人种、合并HCV感染、低蛋白血症(血清白蛋白lt;0.035 g/L)相关[4]。其他危险因素包括家族史、性别、低体质量、吸烟、吸毒、肥胖、AKI病史、肾毒性药物的长期使用[5]。CKD并发多种危险因素可能在HIV感染者中有累积效应。德国的一项肾活检研究提示免疫复合物介导肾小球肾炎(26.1%)，高血压(20.3%)、糖尿病肾病(20.3%)是HIV患者CKD最常见的原因[23]。

4 HIV感染早期肾功能筛查

HIV感染患者患慢性肾脏病的风险明显增加，应定期监测肾功能筛查初发肾脏疾病。艾滋病医学协会联合美国传染病学会声明每年应筛查包括血压评估、血糖控制(糖尿病患者)、血清肌酐水平、评估尿蛋白(尿白蛋白与肌酐比值、尿蛋白与肌酐比值、24小时尿白蛋白定量检测)、CKD-EPI方程估算肾小球滤过率(GFR)，MDRD公式低估了外源性测定的GFR与肾功能正常或接近正常的人，而CKD-EPI方程采用血清肌酐和胱抑素C能更精确评估GFR,比任何单一的生物标志物及近端肾小管功能障碍的标志物(特别是替诺福韦的使用)、肾脏超声检查都有优势。GFR持续低于60 mL/min/1.73 m2gt;3个月构成CKD。正常情况下尿中小分子蛋白质如β2微球蛋白由肾小球滤过、几乎全部被近端肾小管重吸收，若肾小管损伤(替诺福韦或其他肾毒性药物使用)可导致尿β2微球蛋白、磷酸盐、尿酸排泄增加，故还应定期监测尿中各种生物标记物及血清磷、钾、尿酸水平[24]。

5 HIV感染相关肾脏疾病的治疗

美国传染病学会推荐与HIV相关的肾病患者均应接受抗逆转录病毒药物治疗，如果肾功能无改善，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和/或强的松(起始剂量每天1 mg/kg，最大剂量不超过每天80 mg，逐渐减量用药超过2个月)[25]。进展至终末期肾病已被报道可能存在以下因素：大量蛋白尿、肾小球滤过率严重低下、肾小球硬化及慢性间质纤维化。HIV相关肾病进展至CKD标准疗法推荐包括控制血压lt;140/90 mmHg，ACEI或ARB的使用，其他管理办法包括控制血清尿酸盐、碳酸盐水平、避免肾毒性药物的使用、戒烟、肥胖患者减重等。cART剂量不足亦被报告与HIV相关肾病进展及病死率增加有关[26]。已经进展至终末期肾脏疾病，有数据明确表明接受肾脏替代治疗血液透析或腹膜透析的HIV感染者的存活率稳定[27]。接受肾移植对于HIV感染患者终末期肾病取得良好效果。在美国报道的150例肾移植和移植物患者3年存活率分别为88.2%和73.7%。尽管急性移植物排斥反应发生率较高(第1年为31%)，但患者存活率相似，移植物存活率仅低于无感染HIV的受者[28]。

综上所述，HIV感染相关肾脏疾病的研究越来越多，特别是在HAART时代，因为抗逆转录病毒药物的使用与急性或慢性肾脏疾病的发展密切相关。临床医生需了解HIV感染可能的肾脏并发症，并定期监测肾功能及CKD相关的危险因素。HIV能在肾细胞中复制，这意味着肾脏可能只是其中一个潜在的影响器官，有待进一步深入探讨。

[1] Mallipattu SK, Wyatt CM, He JC. The New Epidemiology of HIV-Related Kidney Disease[J]. J AIDS Clin Res, 2012,(Suppl 4):001.

[2] Scarpino M, Pinzone MR, Di Rosa M, et al. Kidney disease in HIV-infected patients[J]. Eur Rev Med Pharmacol, 2013,17(19):2660-2667.

[3] Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, et al. HIV-associated nephropathies: epidemiology, pathology, mechanisms and treatment[J]. Nat Rev Nephrol, 2015,11(3):150-160.

[4] Jotwani V, Li Y, Grunfeld C, et al. Risk factors for ESRD in HIV-infectdindividuals: traditional and HIV-related factors[J]. Am J Kidney Dis, 2012,59(5):628-635.

[5] Kazancioglu R. Risk factors for chronic kidney disease: an update[J]. Kidney Int Suppl, 2013,3(4):368-371.

[6] Waheed S, Atta MG. Predictors of HIV-associated nephropathy[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014,12(5):555-563.

[7] Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, et al. African origins and chronic kidney disease susceptibility in the human immunodeficiency virus era[J]. World J Nephrol, 2015,4(2):295-306.

[8] Szczech LA. Tackling the unknowns in HIV-related kidney diseases[J]. N Engl J Med, 2010,363(21):2058-2059.

[9] Zuo Y, Matsusaka T, Zhong J, et al. HIV-1 genes vpr and nef synergistically damagepodocytes,leading to glomerulosclerosis[J]. J Am Soc Nephrol, 2006,17(10):2832-2843.

[10] Liang Z, Liu R, Lin Y, et al. HIV-1 Vpr protein activates the NF-κB pathway to promote G2/M cell cycle arrest[J]. Virol Sin, 2015,30(6):441-448.

[11] Wei BL, Arora VK, Foster JL, et al. In vivo analysis of Nef function[J]. Curr HIV Res, 2003,1(1):41-50.

[12] Mikulak J, Singhal PC. HIV-1 and Kidney Cells: Better Understanding of Viral Interaction[J]. Nephron Exp Nephrol, 2010,115(2):e15-e21.

[13] Herbein G. TNF and HIV-1 Nef: An Intimate Interplay[J]. EBioMedicine, 2016,13:25-26.

[14] Nobakht E, Cohen SD, Rosenberg AZ, et al. HIV-associated immune complex kidney disease[J]. Nat Rev Nephrol, 2016,12(5):291-300.

[15] Fine DM, Fogo AB, Alpers CE. Thrombotic microangiopathy and other glomerular disorders in the HIV-infected patient[J]. Semin Nephrol, 2008,28(6):545-555.

[16] Wyatt CM, Arons RR, Klotman PE, et al. Acute renal failure in hospitalized patients with HIV: risk factors and impact on in-hospital mortality[J]. AIDS, 2006,20(4):561-565.

[17] Valeri A, Neusy AJ. Acute and chronic renal disease in hospitalized AIDS patients[J]. Clin Nephrol, 1991,35(3):110-118.

[18] Kalim S, Szczech LA, Wyatt CM. Acute kidney injury in HIV-infected patients[J]. Semin Nephrol, 2008,28(6):556-562.

[19] Franceschini N, Napravnik S, Eron JJJ, et al. Incidence and etiology of acute renal failure among ambulatory HIV-infected patients[J]. Kidney Int, 2005,67(4):1526-1531.

[20] Roe J, Campbell LJ, Ibrahim F, et al. HIV care and the incidence of acute renal failure[J]. Clin Infect Dis, 2008,47(2):242-249.

[21] Naicker S, Fabian J. Risk factors for the development of chronic kidney disease with HIV/AIDS[J]. Clin Nephrol, 2010,74(Suppl 1):51-56.

[22] Cao Y, Gong M, Han Y, et al. Prevalence and risk factors for chronic kidney disease among HIV-infected antiretroviral therapy-naive patients in mainland China:a multicenter cross-sectional study[J]. Nephrology(Carlton), 2013,18(4):307-312.

[23] Jung O, Haack HS, Brodt HR, et al. Changing spectrum of renal disease in HIV infection[J]. Dtsch Med Wochenschr, 2013,138(38):1887-1891.

[24] Lucas GM, Ross MJ, Stock PG, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease in Patients Infected With HIV: 2014 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2014,59(9):e96-e138.

[25] Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients:recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2005,40(11):1559-1585.

[26] Kalayjian RC. The treatment of HIV-associated nephropathy[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2010,17(1):59-71.

[27] Ahuja TS, Grady J, Khan S. Changing trends in the survival of dialysis patients with human immunodeficiency virus in the United States[J]. J Am Soc Nephrol, 2002,13(7):1889-1893.

[28] Stock PG, Barin B, Murphy B, et al. Outcomes of kidney transplantation in HIV-infected recipients[J]. N Engl J Med, 2010,363(21):2004-2014.

党含1，肖萍2

(1兰州大学，兰州730000；2兰州大学第一医院)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.036

R511;R692

A

1002-266X(2017)41-0110-03

肖萍(E-mail：xp1689@sina.com)

2017-07-10)