联合肝脏离断和门静脉结扎两阶段肝切除术在治疗中晚期肝癌中的应用

2017-04-04 09:39:53汪磊丁佑铭
腹部外科 2017年1期
关键词:胆漏门静脉肝硬化

汪磊 丁佑铭

联合肝脏离断和门静脉结扎两阶段肝切除术在治疗中晚期肝癌中的应用

汪磊 丁佑铭

联合肝脏离断和门静脉结扎的两阶段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)是近几年提出的一种全新手术方式,因其能显著促进肝组织增生,明显缩短两次手术时间间隔,所以可用于剩余正常肝脏体积不足,不能接受大范围切除的中晚期肝癌病人。目前该术式仍存在风险和难点,有着较高的并发症发生率和病死率,短期效果尚可,但其所带来的长期存活获益尚无定论,故其发展一直伴随着诸多的争议。本文就ALPPS的相关应用进展等作一综述。

肝癌;联合肝脏离断和门静脉结扎的两阶段肝切除术;肝再生

在我国每年都有大量的肝癌病人被确诊,其中绝大多数属于中晚期肝癌,相当一部分病人因肿瘤体积过大或侵犯周围重要管道结构而错失手术机会。只有把肿瘤完整切除才可能取得良好的效果,因而需要对肿瘤进行手术根治性切除(raddical resection,R0)以确保手术切缘阴性。但过多的肝脏组织被切除,剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)不足会导致术后肝衰竭,这也是手术失败的主要原因之一[1]。一般而言,对于不合并肝病即正常肝脏的FLR应不低于原肝脏体积的25%。合并慢性肝病,但无肝硬化的肝癌病人术后FLR至少占原肝脏体积的30%。而那些合并慢性肝病,有肝硬化但无门静脉高压病人的FLR至少占原肝脏体积的40%[2-3]。联合肝脏离断和门静脉结扎的两阶段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)能够在抑制肿瘤生长的同时促使FLR在短时间内快速增生,从而使部分原本不能行手术治疗的病人再次获得根治性切除的机会[4]。

一、ALPPS的提出及现状

ALPPS的出现让剩余肝脏体积不足,T分期较晚的肝癌病人有了手术切除的希望,其产生绝非偶然,具有一定的历史演变背景。1990年,Makuuchi等[5]引进了门静脉栓塞术,通过阻塞门静脉诱导剩余肝脏增生,从而减少术后肝衰竭发生,但其缺点在于等待周期较长,甚至可达41 d,很多肿瘤因进一步发展而失去手术机会。2000年,Adam等[6]提出了“二步肝切除术”,即先切除较大的一部分肝恶性肿瘤,待剩余肝组织再生一段时间后再切除剩余肿瘤。随后Aussilhouz等[7]在2008年报道称单纯门静脉结扎(portal vein ligation,PVL)与门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)同样有效、安全,可完成肝肿瘤二步切除术,能够减少术后肝衰竭的概率。以上方法虽然有效,但其缺点也很明显:①两次手术时间相距太长,平均超过4周,在此期间肿瘤可能继续进展;②第一次手术后发生的粘连造成第二次手术切除困难;③术后剩余肝脏增生不太理想。直到2012年,Schnitzbauer等[8]报道了25例成功实施门静脉结扎和原位肝脏离断二步肝切除术的肝肿瘤病人,两次手术间隔10 d,FLR平均增生近74%,大大提高了手术切除率,由此,ALPPS被正式提出。由于ALPPS保留肝右动脉(以肝右叶肿瘤为例),使得患侧肝脏仍具有一定的代谢功能,起到临时性辅助功能,因此也降低了术后肝衰竭的概率。据de Santibanes等[9]报道称,在ALPPS第一阶段术后6 d,右侧肝功能(以肝右叶肿瘤为例)仍可占肝功能总量的60%。随着时代的发展,为了追求更多的可能性,后来一些人在ALPPS的基础上做出了一定的改良。如2016年de Santibanes等[10]在ALPPS的基础上作了改进,即第一阶段行部分肝实质离断联合术中门静脉栓塞,大大减轻第一阶段创伤,同时又保证了第二阶段手术的进行。Chen等[11]联合门静脉结扎和微波消融成功给一位原发性巨大肝癌合并肝硬化的男性病人实施手术,降低了术后胆漏及出血风险。类似为了降低手术并发症的发生,也有腹腔镜下将绕肝带作为止血带来取代ALPPS术中肝实质离断的报道。2016年Tsui等[12]提出了改良版的ALPPS即DALPPS,成功地给2例晚期胆囊癌伴肝转移病人实施了手术,切除肝脏Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段,保留肝脏左肝的Ⅱ、Ⅲ段及右肝的Ⅵ、Ⅶ段,取得了不错的效果。当然,以上报道的病例有限,其长期效果还有待于进一步摸索、探究。

二、ALPPS的适应证、禁忌证

ALPPS的应用关键在于术前评估及病例的选择。适应证包括:①FLR不足的继发性肝癌(经直结肠癌转移),原发性肝癌或肝内胆管癌,肝门部胆管癌等;②正常肝脏,术前影像学评估FLR<30%,或病变肝脏(如合并重度脂肪肝,肝纤维化,梗阻性黄疸或化疗导致的肝脏病理生理变化等),FLR<40%;③对于仅行PVE或PVL后FLR不达标的;④有条件的单位,对于肝纤维化合并门静脉癌栓的病例也可施行ALPPS[13]。禁忌证包括:①FLR中存在不可切除的继发性肝癌或合并不可切除的肝外转移瘤;②重度门静脉高压症;③全身麻醉高风险合并心脑肺不可耐受手术者;④不能取得R0切除的转移性肝肿瘤或者因其他疾病导致手术高危的病人[14]。目前文献报道的病例中仅少数合并肝硬化,而我国是乙型肝炎大国,肝癌病人通常合并不同程度的肝硬化,肝脏再生能力受到不同程度损伤,在这种情况下开展ALPPS需慎重,应将医疗安全放在首位,因此,其治疗效果还有待进一步研究。D’Haese等[15]在对35例原发性肝癌及225例结肠癌肝转移的研究中发现,ALPPS治疗HCC其中FLR的增生程度与肝硬化程度成反比,且仅适合年龄低于60岁仅伴低度肝硬化的病人,年龄>60岁是降低术后总体生存率的一大危险因素,因此术前对肝硬化程度进行一定的评估是必须的。对于肝硬化合并门静脉高压的病人,第一阶段后FLR血流高灌注,极易引起肝静脉窦淤血,扰乱肝细胞功能,从而容易导致术后肝衰竭,为此,Wu等[16]建议行脾切除术或脾肾静脉分流术以缓解门静脉高压,以防止术后肝衰竭可能。

三、手术方法及围手术期管理

术前必须作影像学检查,包括多排螺旋CT(MDCT)或MR以评估FLR,经典的ALPPS主要包括结扎门静脉+原位肝劈裂术和肝大部分切除术两大步骤。以肝右叶肿瘤为例,探查后充分游离肝脏,术中B超对肿瘤进行定位,若肿瘤累及左肝可先切除左肝子灶,后于肝门部游离入肝的胆管及血管,根据病变部位选择性结扎门静脉分支,切除胆囊后沿镰状韧带离断肝实质至下腔静脉,游离肝短静脉,肝断面通过胆囊管残端注射染料找出胆汁渗漏点并加以缝合、止血,结扎胆囊管。术中留置管道标记,以便于第二阶段手术时进行识别[17]。术毕以医用塑料胶袋包裹右肝,分别于右膈下、塑料袋内各置入一根引流管,关腹[17-19]。术后1~2周行CT检测FLR,如无残余肿瘤且FLR、FLR/正常肝脏标准体积(standard liver volume,SLV)达标,可行第二次手术。即经原切口入腹,分离粘连,切断和结扎右肝动脉、胆管和静脉,再次测试断面有无胆漏,给予处理后留置引流管关腹腔。

手术是关键,但ALPPS围手术期的管理仍不容有失,主要有应注意以下几点:①选择合适的病人:目前传统肝切除术病死率仅5%[20],而ALPPS的并发症发生率及病死率分别可达53%~90%,0~28%[16],因此只有选择更合适的病人才能够取得更好的结果,因病人接连受到二次手术打击,只有年龄偏小,无严重基础疾病及手术禁忌证的病人才能够安全度过风险期。D’Haese等[15]认为ALPPS仅适合应用于年龄低于60岁,且肝硬化不严重的病人。②影像学检查:术前加强CT或MRI对肿瘤进行评估,包括肿瘤大小、分布及有无血管侵犯等,CT三维重建计算FLR体积。术中B超对肿瘤进行定位,辨别管道结构有无变异,术中胆管造影可检查肝脏创面有无胆漏。术后1周行加强CT评估FLR增生程度。③抗生素的应用:第一阶段后肝脏Ⅴ~Ⅷ段缺血,及Ⅳ段局部缺血,为防止发生坏死、感染,应预防性的使用抗生素抗感染。④营养管理:为了保证第一阶段后FLR快速增生,充分的营养支持必不可少,Fernando等[14]认为从术后第一天起即连续行肠外-肠内营养,第二阶段后为了避免造成FLR代谢负荷过重,应终止肠外营养。

四、FLR再生机制

ALPPS术后剩余肝脏快速增生的机制还不太清楚,其增生可能与以下机制相关:①术后肝脏血流的重新分配,右侧门静脉结扎(以右肝肿瘤为例),FLR供血增加,肝内流体剪切应力增加刺激肝脏增生[21]。门静脉血不仅含有各种营养物质,而且富含多种促进肝细胞生长的调节物质,为FLR的快速增生提供了物质基础。②内源性介质的高表达,手术创伤应激性引起的肝细胞生长因子、TNF、IL-6、表皮生长因子及转化生长因子等均可诱导FLR增生。③肝脏自身因素,肝脏再生依耐于肝细胞极强的去分化和克隆再生能力,肝细胞正常情况下多数处于G0期,受创伤刺激后可使大量肝细胞迅速由G0期进入G1期,启动增生机制[22]。

五、ALPPS的优势及目前存在的一些问题

ALPPS可用于挽救一些采用传统方法无法治愈的病人,其优势主要在抑制肿瘤生长的同时能够快速诱导FLR增生,从而明显增加了第二步手术切除的机会,降低了围手术期腹腔感染、胆漏的风险,另外也在一定程度上避免了因手术粘连而增加第二步的手术难度,提高手术切除率。其优点总结起来主要有以下几点:①FLR快速增生,在体积及质量两方面保证了手术的顺利进行;②更短的间隔时间,代表着第二步手术的提前,肿瘤进展的概率不大,病人快速康复后可更早行化学治疗,可提高病人的预后;③可在手术第一阶段同时切除原发肿瘤及FLR上的肿瘤组织;④在手术第一阶段可探查整个腹腔,可明确在术前评估中遗漏的肝内肝外的病变;⑤ALPPS也可作为PVE失败后的补救性措施。虽然ALPPS存在一定优势,但仍有很多不足。首先ALPPS在围手术期有着高并发症发生率(53%~90%),高病死率(0~28%),主要继发于胆漏及腹腔感染,并且到目前为止还没有有关ALPPS远期疗效的报道[16,23]。在第一阶段的手术操作,对肿瘤的挤压可能会引起肿瘤的局部或全身转移,违背了“no touch”原则,局部或全身释放的生长因子也会加快肿瘤的生长[24]。另外,在肝硬化、门静脉癌栓等复杂情况中,ALPPS的应用比较少。再次,该技术复杂,适应证较局限,部分技术要点(如是否结扎肝静脉,是否结扎右肝管,是否切除可能发生坏死的Ⅳ段肝实质及全腹腔镜下与开腹ALPPS的优劣等)等尚无共识,需进一步探索。下面就几个目前有争议的问题进行阐述:

1.ALPPS两次手术的时间间隔 研究显示,得益于肝实质离断这一创新技术,ALPPS第一次术后FLR约在1周内可增生68.7%~77%[25-26]。因此,很多学者建议第一次术后7 d即可行腹部CT检查,若FLR增生满足条件,即可行第二次手术,若增生不足,可适当延长时间至2周。早期行第二次手术可避免部分肿瘤病人由于等待时间过久,肿瘤进展失去手术机会。早期手术也可预防Ⅳ段肝脓肿的发生,同样可减少手术粘连、胆漏等引起的腹腔感染的风险[19,26],因此,一般都推荐术后7 d行第二次手术。此外,腹腔镜下行ALPPS可有效降低胆漏、腹腔感染、粘连等风险,或能在第二次手术时机上放宽限制,提前手术[27],但由于开放ALPPS技术复杂,本身还不太成熟,腔镜行ALPPS无疑对外科医生提出了更高的要求,笔者暂不推荐施行腹腔镜下行ALPPS。

2.ALPPS手术过程中防粘连措施 在第一阶段结束后一般会使用生物活性胶袋包裹右肝以降低第二次手术时的粘连,但其运用也会有缺陷。如在第二次手术前肿瘤进展加快,临床指标恶化(肝衰竭、感染加重等),或FLR增生不达标以至于无法继续行下一步手术,这时可能不得不再次开腹手术取出活性袋。因此,Herman等[25]认为可在肝脏周围使用一些可吸收的薄膜装置以避免深度粘连。另外,腹腔镜辅助ALPPS,甚至全腹腔镜下行ALPPS可最大程度降低对组织干扰,创伤小,可有效减轻粘连,Machado等[28]在ALPPS第一阶段运用腔镜技术,大大减轻了术中粘连,顺利地给一位29岁结肠癌伴肝转移的女性病人实施了手术。

3.ALPPS术后肿瘤高复发率 目前文献报道ALPPS病例多为结直肠癌肝转移病人,ALPPS虽然提高了肝转移病灶手术切除率,但因在第一阶段的手术操作中,对肿瘤的挤压以及术后病人始终处于免疫抑制、水肿状态等均能会引起肿瘤的局部或全身转移,以至于切除后肿瘤复发率高[24]。当然,最主要还是取决于肿瘤的种类、恶性程度及侵犯范围等。有学者认为腹腔镜行ALPPS较开腹可减少对肿瘤组织的挤压,更加符合“无瘤技术”,将在一定程度上降低上述风险[29]。大量临床实践已证实,细致的肝门解剖和肝实质离断在腹腔镜下是安全、可行的,可使ALPPS这一手术方案更加微创化,更易被病人接受,但腔镜手术难度大,这也对临床医生提出了新的要求。Kambakamba等[30]认为术前对行化学治疗反应效果好的病人行ALPPS可获益更多,降低术后肿瘤复发率。类似也有术前行经导管肝动脉化疗栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)控制肿瘤进展,后再行ALPPS的报道,那些对化疗、TACE等反应差的肿瘤病人不宜行ALPPS,这些都在一定程度上能降低肿瘤复发率。

4.手术高病死率及术后并发症 ALPPS手术相关并发症和病死率较高,围手术期并发症发生率及病死率分别为53%~90%和0~28%[16],有文献报道胆漏发生率为24%,脓毒症发生率为20%,手术间隔越长,感染越难控制,这也是导致病人死亡的重要原因之一[31]。因此术前MRCP充分了解胆道结构有无变异及术中行胆管造影,仔细检查并缝扎肝断面胆管对有效预防胆漏发生至关重要,术中放置可吸收生物膜或利用胶袋包裹右肝,并留置引流管积极引流,积极抗感染都可在一定程度上减轻感染概率。最重要的还是严格把握手术适应证,因行第一阶段手术后病人处于急性炎症期,肝脏红肿,组织粘连,分布血管及胆管无法辨别,在此基础上再行第二阶段手术无疑会增加病人并发症的发生率,因此只有选择年轻且合适的病人才能够度过危险期[22]。2016年,de Santibanes等[10]在ALPPS的基础上作了进一步改进,即第一阶段行部分肝实质离断联合术中门静脉栓塞,第二阶段不变,成功地实施了4例肝肿瘤手术,减小了创伤,减轻了粘连,同样不影响肝脏的增生[31],降低了病死率,但由于是个别病例报道,其效果还有待进一步观察。蔡秀军等[27]首次在腹腔镜下将绕肝带作为止血带来取代ALPPS术中肝实质离断,既可阻断左右两侧血流,避免胆漏发生,也有利于二阶段手术,但目前仍缺乏大宗病例报道,其预防肿瘤转移也存在疑问。

六、结语与展望

总之,ALPPS作为一种新的手术方式,为治疗因肿瘤体积过大,剩余肝体积不足而不可切除的肝脏肿瘤提供了新的思路,但其标准尚缺乏循证医学依据和远期疗效的大样本随机对照研究,但相信随着ALPPS的临床应用和更加深入的研究,其在肝脏肿瘤的综合治疗中将有广阔的应用前景。

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Application of associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy in curing mid-advanced liver neoplasms

Wang Lei,Ding Youming.Department of Hepatobiliary&Laparoscopic Surgery,Renmin Hospital,Wuhan University,Wuhan 430060,China

Ding Youming,Email:dingym62@163.com

The associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)is a novel method for treating metastatic hepatocellular carcinoma with tremendous or multiple tumors without liver cirrhosis that reported in2012,the aim of which is to obtain a more rapid and effective increase in future liver remnant(FLR),so it is suitable for the treatment of liver tumor in which the remaining liver volume is not enough to accept a wide range liver resection.But there are still some problems:a high morbidity and a concerning high mortality.The short-term outcome of ALPPS is fair,but its long-term effect is indeterminate,which leads to a lot of controversy in the development of ALPPS.This article makes an effort to summarize the application and progress of ALPPS.

Liver neoplasms;Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy;Liver regeneration

R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.01.018

2016-09-18)

430060 武汉,武汉大学人民医院肝胆腔镜外科

丁佑铭,Email:dingym62@163.com

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