多西他赛用于非小细胞肺癌化疗的研究进展

杨学亮，刘 阳

(解放军总医院，北京 100853)

·综 述·

多西他赛用于非小细胞肺癌化疗的研究进展

杨学亮，刘 阳*

(解放军总医院，北京 100853)

非小细胞肺癌在世界范围内已成为癌症威胁人类生命的主要原因。化疗是治疗中晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段。多西他赛是一种紫衫烷类抗癌药物。通过干扰细胞有丝分裂及分裂间期细胞功能所必需的微管网络起到抗癌效果，在非小细胞治疗中取得了较好效果。本文就多西他赛用于非小细胞肺癌化疗研究、毒副作用、基因组学研究及耐药方面研究进展进行了综述。

多西他赛；非小细胞肺癌；药物基因组；抗肿瘤药物

多西他赛又名多西紫杉醇，属于半合成紫杉醇类抗肿瘤药物。多西他赛是通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性维管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗癌效果。现就其用于非小细胞肺癌化疗研究、毒副作用、基因组学研究及耐药方面研究进展进行综述如下，以期对非小细胞个体化治疗提供帮助。

1 多西他赛用于非小细胞肺癌的临床研究进展。

多西他赛和紫杉醇有着同样的作用和类似的活性范围，在体外抗若干癌细胞株强于紫杉醇。在Shepherd等[1]研究一项多西他赛100 mg/m2组、多西他赛75 mg/m2组及支持治疗组，结果中位生存期分别为5.9,7.5,4.9个月，一年生存率为19%，37%，19%。多西他赛75 mg/m2组与支持治疗组差异显著。峗淑莉等[2]随机对照研究了一项多西他赛联合顺铂组和单纯顺铂组等化疗疗效。将78例患者随机分为研究组和对照组，研究组给予多西他赛加顺铂化疗，对照组采用顺铂化疗。结果总有效率51.28%、23.08%，中位生存时间12.6,8.2个月。1年生存率48.72%，28.21%。两组比较有统计学意义。结论：采用多西他赛联合顺铂对中晚期非小细胞肺癌患者有一定的治疗意义，有效延长患者的生存时间，且不会增加毒副作用，是治疗晚期非小细胞肺癌的有效方法，值得推广与应用。

2 毒副作用研究

多西他赛的主要不良反应有液体潴留，皮肤毒性如全身红斑，严重虚弱和麻痹。血液学毒性如白细胞减少、中性粒细胞减少。消化道反应包括：恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。其它还包括脱发、感觉和运动等神经毒性，口炎、全身虚弱及静脉炎、肾毒性等。谭红霞等[3]在一项多西他赛联合顺铂治疗晚期老年非小细胞肺癌临床疗效观察研究中发现，多西他赛联合顺铂组不良反应多为脱发、乏力、白细胞下降和消化道反应等症。少部分患者出现肝肾功能受损。出现的不良反应经对症治疗后症状有所缓解，患者可耐受，未影响继续治疗。与对照组比较，毒副反应发生无统计学差异(P>0.05)。

3 药物基因组学研究

药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不良反应的科学，是基因功能学与分子药理学的有机结合，有别于一般意义上的基因学。多西他赛在人体器官及细胞内代谢过程比较复杂，涉及较多的药物相关代谢酶，药代学过程和药效学差异比较明显。目前多西他赛基因组学方面研究集中在CYP450、ABCB1、SLCO1B1等基因多态性方面。

CYP450酶是主要存在于肝细胞微粒体中，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。该酶的基因多态性与药物代谢、效用及毒性的影响方面研究比较深入广泛。人类编码CYP450基因研究比较明确，其中CYP1、CYP2和CYP3 基因编码的三种酶均与体内相关生物转化过程密切相关。CYP1B1位于2号染色体短壁21-22位点上，主要包括三种基因型[4]，其中CYP1B1-4326C>G SNPs是三种基因型之一，具有促进432亮氨酸缬氨酸转变，增强CYP1B1催化活性，被认为与化疗敏感性相关。国外的一项关于接受多西他赛单药治疗的进展期非小细胞肺癌患者研究[5]，结果表明，CYP1B1-4326C>G SNPs与患者无进展生存期及总生存期密切相关，可以作为多西紫杉醇疗效预测指标。

ABCB1基因在正常机体不同器官的上皮细胞顶端都有表达，具有药物排出泵的功能，参与物质的吸收、分布、分泌及排泄。多西他赛是多耐药基因编码的P-糖蛋白(P-gp)的底物，编码P-gp的ABCB1基因又称多药耐药基因(MDR1)。相关研究较多，其中一项研究表明,MDR1C1236T位点突变可以使多西他赛清除率明显下降，约达25%[6]。

SLCO1B1基因多态性与多西他赛药物相关反应有密切关系。溶质运载体超家族是体内常见药物转运体家族之一，编码相关转运蛋白有机阴离子转运多肽(OATPs)。多西他赛的摄取转运与其密切相关。其中OATP1B3能够转运多西他赛。SLCO1B3多肽型基因与OATP1B3转运活性有关。此外，SLCO1B1基因多态性与多西他赛的不良反应有关。日本的一项研究结果发现,多西他赛化疗引起的严重粒细胞减少和SLCO1B3基因多态性有关[7]。

4 耐药方面研究

多西他赛的长期使用容易产生耐药性，其耐药性的确切机制尚不清楚。建立多西他赛的耐药细胞株，并对其耐药机制深入研究，可能是预防耐药、发现新药、制定新的化疗方案的有效途径。

上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)可能参与人非小细胞肺癌A549细胞多西他赛耐药性的发生。冯征等[8]用抗肿瘤药物多西他赛体外以浓度递增和短时反复作用的方法诱导和筛选人非小细胞肺癌A549细胞耐多西他赛细胞株，用MTT的方法检测细胞耐药指数及生长曲线，流式细胞仪检测细胞周期，RT-PCR和Western blot 检测EMT相关蛋白fibronectin、vimentin、E-cadherin 的表达。结果显示：A549/Docetaxel对多西他赛和紫杉醇的耐药指数分别为8.91和2.82；耐药细胞生长缓慢，倍增时间延长，S期细胞增多，G2期减少。结论：耐药的发生可能与EMT相关。

Shugoshin1的表达与非小细胞肺癌多西他赛耐药密切相关。刘佳钰等[9]研究发现，在非小细胞肺癌多西他赛耐药细胞株中，Sgo1的表达明显高于其亲本细胞株A549。MTT实验发现：抑制Sgo1的表达能显著增加A549/Taxotere对多西他赛的敏感性。结论显示，Sgo1的表达与非小细胞肺癌细胞株A549对多西他赛耐药性密切相关。

抑癌基因BRCA1与多西他赛耐药的发生密切相关。Loannis Boukovinas等[10]选取102例接受新辅助化疗(吉西他滨+多西他赛)的晚期非小细胞肺癌的肿瘤组织标本，进行一项随机试验。用Q-PCR方法检测标本的RRM1/RRM2/BRCCA1的mRNA的表达水平，比较相关的疗效、疾病进展时间及生存期。当BRCA1增加时，有效率增加且疾病进展风险下降。从本实验得出BRCA1的mRNA表达水平可以作为多西他赛治疗非小细胞肺癌疗效的一个预测因子。

与获得性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)相关的基因或分子研究。导致化疗失败的一个主要原因是癌细胞对化疗药物具有内源性或获得性多药耐药性。肿瘤耐药的机制非常复杂，目前已发现在肿瘤细胞膜、细胞核及细胞质中发现多种与MDR相关的基因或分子。

β微管蛋白(β-tubulin) 微管是有丝分裂中纺锤体的组成部分，其聚合和解聚是细胞有丝分裂时染色体分离所必需的。α和β微管蛋白可组成二聚体，可组装成微管，代谢条件的改变，可打破微管蛋白与微管的平衡。许多抗有丝分裂的药物就是通过和微管蛋白或微管相互作用发挥疗效。多西他赛主要作用机制是与微管聚合体结合，促进微管蛋白聚合，使细胞增殖阻滞于G2/M期，引起细胞死亡。相关研究表明[11]β微管蛋白亚型影响微管代谢，不同亚型在微管动力学与药物结合中作用不同。相关研究发现[12，13]，当微管突变率达20%时可影响紫杉醇活性。Monzo等[14]对49例紫杉醇化疗后NSCLC患者的活检标本进行研究，发现16例β微管蛋白存在基因突变，因此β微管蛋白基因突变可作为紫杉醇耐药的分子指标。

5 结语

多西他赛作为一种化疗药物，在非小细胞化疗中疗效确切、安全性好、副作用低，应用广泛。相关基因组学研究为其临床医用奠定了良好基础，为新剂型的研发提供相关理论基础，其耐药性的研究为新药研发提供帮助，相信随着多西他赛相关研究的深入，将会给临床患者带来益处。

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[3] 谭红霞，张 科，谭 咏.紫杉醇与顺铂治疗晚期老年非小细胞肺癌的疗效观察[J].河北医学，2014,20(3)：441-443.

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本文编辑：王知平

杨学亮，男，副主任医师，博士在读，从事胸外科临床与研究工作

刘 阳，男，主任医师，博士生导师， E-mail:sunny301@sina.com

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