追赶生长与阿尔茨海默病相关性

金 贺 赵志炜 王 蓉

(首都医科大学宣武医院中心实验室 北京市老年医疗研究中心 北京脑重大疾病研究院 神经变性病教育部重点实验室，北京 100053)

·神经系统疾病的基础和临床研究·

追赶生长与阿尔茨海默病相关性

金 贺 赵志炜 王 蓉*

(首都医科大学宣武医院中心实验室 北京市老年医疗研究中心 北京脑重大疾病研究院 神经变性病教育部重点实验室，北京 100053)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因、发病机制十分复杂，涉及与遗传和环境相互作用有关的诸多因素。其中，与追赶生长相伴随的胰岛素抵抗、能量代谢异常、氧化应激、炎性反应、自噬过程改变等是AD发病机制中被广泛认可的危险因素。本文结合近年来对追赶生长现象的研究，探讨其与AD之间的潜在关系。

追赶生长;阿尔茨海默病;胰岛素抵抗；能量代谢异常；氧化应激；自噬

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期最常见的中枢神经系统退行性疾病，目前世界范围内AD患者已超过2 600万，预计到2050年将超过1亿600万[1],由于起病隐匿，病程不可逆性，AD的防范显得尤为重要。值得引起关注的是，与生活方式有关的很多健康问题同时也是AD发病的重要危险因素。本文拟从“追赶生长”饮食方式入手，探讨其与AD之间的关系，这对全面理解追赶生长的利弊及采取相应的改善及防范措施具有重要意义。

1 追赶生长的由来与研究意义

追赶生长的概念最早由Leitch[2]总结提出，饥荒、饮食不当或某些引起生长发育受限的疾病如腹部疾病、肾病、生长激素缺乏、宫内生长迟滞等都可继发出现追赶生长(catch up growth，CUG)[3]。追赶生长主要表现为机体生长抑制在营养恢复后出现的代偿性快速生长[4]。成长期出现营养不良而后续生活水平提高导致营养过剩的“追赶生长”现象在我国及其他发展中国家经历严重饥荒40至50年后广泛存在，且节食减肥突然中断的现象在当今社会亦为普遍[5]。大量研究[5-9]证实，追赶生长会对机体造成长期的不利影响，导致追赶生长代谢综合征以及冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、高血压、二型糖尿病等的发病率增高，但对衰老及神经系统的影响尚鲜有报道。

2 阿尔茨海默病发病的危险因素

AD是一种以进行性认知障碍、记忆受损、人格改变、情感障碍等为特征的中枢神经系统疾病，其主要病理特征是脑内神经细胞外β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques，SP)，神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)，神经细胞凋亡所致的神经功能障碍和海马区广泛的神经元细胞丢失及轴突数量减少。高龄、女性、ApoEε4等位基因、低文化程度等作为其高危因素已经被业界所公认，但这些因素均无法改变或很难改变，因此2017年国际阿尔茨海默病学会提倡通过改善公共卫生服务和引导健康生活方式来预防AD。关于追赶生长的细胞和分子生物学研究[10-11]显示，机体在生长受限一段时间后，当抑制生长的条件被去除，生长轨迹不是回到而是超出正常水平，即“生长发育的程序化”和“节俭表型假说”。机体经历由低能量饮食(热量限制)到高能量饮食这一营养供给剧烈波动的过程中会发生胰岛素抵抗、能量代谢异常、氧化应激、自噬过程改变、炎性反应等，而近年来基础、临床及流行病研究[12-13]表明这些可调节性信号转导通路的异常与AD发病机制密切相关。

3 胰岛素抵抗与追赶生长及AD的相关性

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)作为二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病的核心机制，是指胰岛素维持正常血糖的能力下降，即正常浓度的胰岛素没有达到预期的生理效应或组织对胰岛素的反应下降。流行病学调查[14-15]显示，T2DM患者AD的发病率是同年龄对照组的2倍，甚至有学者[16]称AD为“3型糖尿病”。大量临床、基础和流行病学研究[5-6,17-18]显示，因各种原因发生追赶生长的个体，易患以IR为核心病理改变的相关疾病。外周IR可通过血脑脊液屏障影响中枢神经系统。中枢胰岛素受体广泛分布于脑组织的神经元和神经胶质细胞，且大多数集中于主导学习、记忆的脑区。胰岛素信号转导通路下调，可减少胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)的合成，IDE与大脑中Aβ的清除有关，胰岛素和Aβ都是IDE的竞争底物，脑中胰岛素的降低和IDE的表达下调可导致淀粉样肽聚集加速[19]。胰岛素与胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器，其中之一是经胰岛素受体底物(insulin resistance substrate,IRS)/磷脂酰肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)。胰岛素信号通路活性减弱可导致PI3K/Akt蛋白表达下调，引起糖酵解合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的激活，GSK-3β可导致tau磷酸化增加和NFT的形成[20]。目前将吡格列酮等胰岛素增敏剂和鼻内胰岛素用于辅助AD的治疗均源于以上研究成果。亦有研究[17]表明骨骼肌和内脏脂肪组织中11β-类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD11B1)表达增高是追赶生长动物模型发生严重胰岛素抵抗的机制之一。HSD11B1是一种微粒体酶，可催化活性糖皮质激素的细胞内再生，而主导学习记忆功能的海马区具有非常高的皮质类固醇激素核细胞受体密度，体内外实验[21]均证明慢性糖皮质激素过量会对神经元和神经胶质细胞产生损害，从而增加AD发病风险。

4 能量代谢异常与追赶生长及AD的相关性

碳水化合物、脂肪和蛋白质构成机体的主要能源物质，正常情况下机体处于能量平衡状态。在营养受限阶段，机体骨骼肌产热持续处于抑制状态，营养大幅供给后肌肉对葡萄糖的利用仍处于低水平，导致多余的葡萄糖大量转移至脂肪组织，使脂肪组织的追赶要高于非脂肪组织[22]。因此，个体发生追赶生长后皮下脂肪厚度、腰/臀比以及体质量指数(body mass index，BMI)要明显大于正常生命体，即产生典型的中枢性肥胖。来自美国和瑞典的两项大规模流行病学研究[23-24]均表明，中年期肥胖、腰-臀围比值大于正常的个体在老年期AD的发病率明显增加，并且与肥胖导致其他的合并症没有直接关系。因此中枢性肥胖可能是追赶生长诱导AD发生的潜在因素之一。自1935年McCay等[25]研究发现从幼年起或成年以后每天限制正常摄食量的30%～50%可延长啮齿类寿命10%～20%，几十年来许多实验[26]也不断证实热量限制(caloric restriction,CR)不仅能延缓衰老，还可延缓和预防一些衰老相关疾病。在神经领域CR被证实可提高认知和记忆能力，减缓AD等神经退行性疾病的发生发展[27]。处于CR平衡状态的个体一旦营养摄入水平大幅提高出现追赶生长，则打破了CR形成的脑保护机制，从而对中枢神经系统产生影响。

5 氧化应激与追赶生长及AD的相关性

氧化应激是指机体遭受各种有害刺激时，活性氧/氮自由基的产生和抗氧化保护系统之间的失衡。研究[28-29]表明，追赶生长过程中能量供给的剧烈变化可引起机体产生氧化应激反应。与对照组相比，追赶生长大鼠模型出现骨骼肌线粒体抗氧化酶和复合物Ⅰ-Ⅳ活性的受损，线粒体柠檬酸合酶活性降低，且活性氧显著升高；胰腺组织一氧化氮和丙二醛(malonaldehyde，MDA)升高，而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降低。这可能是由于热量限制激活能量节约机制，机体使线粒体维持在低水平工作状态下从而降低自身对能量的需求，而在追赶生长发生后的一段时间内，能量节约机制仍持续发挥作用，进而导致活性氧和中间产物自由基等的产生增加[30]。有证据[12]表明，氧化应激与AD发病密切相关。氧化的细胞核、线粒体DNA的损害以及受损细胞器的堆积，可能启动一个恶性循环，引起正常细胞功能退化，促进年龄相关疾病的发生。对AD患者脑组织的研究[31]显示，MDA、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)、SOD和血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)等明显升高，特别是在NFT中发现了大量氧化应激的标志物。且氧化应激与炎性反应紧密相连，能够增加促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-11β，白细胞介素-6，转化生长因子-β等释放，介导神经组织损伤[32]。但追赶生长是否会引起机体全身性的氧化应激，特别是对脑组织的影响，有待进一步深入研究。

6 自噬过程改变与追赶生长及AD的相关性

自噬是真核生物中一种高度保守的代谢过程，通过双层膜结构包裹，与溶酶体融合的过程，可以清除受损的细胞器，降解糖原、脂类、蛋白质等生物大分子供细胞重新利用，对维持细胞内代谢平衡有重要意义，通常情况下细胞存在一个基础的自噬水平。在追赶生长过程中，自噬水平的变化可通过AMPK/mTOR途径介导。营养物质贫乏状态下，机体自噬水平上调，一方面可清除受损细胞器及有害蛋白质等，减少致病因子对细胞的损害；另一方面代可谢出一些基本的营养物质，以供维持细胞存活[13]。AMPK是细胞感受能量变化调节的一个重要蛋白激酶,热量限制会增加AMP/ATP水平，从而激活AMPK，AMPK通过磷酸化途径抑制mTOR，诱导细胞自噬[27]。而在能量受限后营养摄入大幅增加的追赶生长过程中，AMPK/mTOR介导的自噬水平则下调。老年斑和神经原纤维缠结作为AD的两大主要病理改变，主要由蛋白质的异常折叠引起，因此近年来自噬水平在AD中发挥的作用引起广大学者的关注。笔者推测，追赶生长可引起自噬水平下调，在这个过程中机体产生的错误折叠的蛋白质、有害的代谢产物和老化的细胞器等将不能及时被清除，进而成为引起AD病理改变加重的危险因素。

7 总结

流行病学和临床研究[5-8]提示，发生追赶生长的婴幼儿、儿童和成年人易于发生肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、代谢综合征、氧化应激等慢性病，本文总结近年AD发病机制中相关可控因素的研究进展，着眼于追赶生长这一广泛存在于当今社会的饮食营养问题，探讨了其与AD危险因素之间的相关性。但在追赶生长这一能量供给剧烈波动的过程中，对机体神经系统的影响如何还需进一步深入研究，应用追赶生长这一神经-内分泌模型可为AD的防治研究提供新思路。

[1] Brookmeyer R,Johnson E,Ziegler-Graham K,et al.Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease [J].Alzheimers Dement,2007,3(3):186-191.

[2] Leitch I.Growth and health [J].Br J Nutr,1951,5(1): 142-151.

[3] Prader A,Tanner J M,von Harnack G.Catch-up growth following illness or starvation.An example of developmental canalization in man [J].J Pediatr,1963,62: 646-659.

[4] Gafni R I,Baron J.Catch-up growth: possible mechanisms [J].Pediatr Nephrol,2000,14(7):616-619.

[5] Li Y,He Y,Qi L,et al.Exposure to the Chinese famine in early life and the risk of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood [J].Diabetes,2010,59(10):2400-2406.

[6] Nobili V,Alisi A,Panera N,et al.Low birth weight and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review [J].Pediatr Endocrinol Rev,2008,6(2):241-247.

[7] Eriksson J G,Forsén T,Tuomilehto J,et al.Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease: longitudinal study [J].BMJ，1999,318(7181):427-431.

[8] Huxley R R,Shiell A W,Law C M.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature [J].J Hypertens,2000,18(7):815-831.

[9] Metcalfe N B,Monaghan P.Compensation for a bad start: grow now,pay later? [J].Trends Ecol Evol,2001,16(5):254-260.

[10] Finkielstain G P,Lui J C,Baron J.Catch-up growth: cellular and molecular mechanisms [J].World Rev Nutr Diet,2013,106:100-104.

[11] Hales C N,Barker D J.Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis.1992 [J].Int J Epidemiol,2013,42(5):1215-1222.

[12] Verdile G,Keane K N,Cruzat V F,et al.Inflammation and oxidative stress: the molecular connectivity between insulin resistance,obesity,and Alzheimer’s disease [J].Mediators Inflamm,2015,2015:105828.

[13] Zare-Shahabadi A,Masliah E,Johnson G V,et al.Autophagy in Alzheimer’s disease [J].Rev Neurosci,2015,26(4):385-395.

[14] Leibson C L,Rocca W A,Hanson V A,et al.The risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population-based cohort study[J].Ann NY Acad Sci，1997，826:422-427.

[15] Luchsinger J A,Tang M X,Stern Y,et al.Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort[J].Am J Epidemiol 2001，154(7):635-641.

[16] Steen E,Terry B M,Rivera E J,et al.Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease—is this type 3 diabetes? [J].J Alzheimers Dis,2005,7(1):63-80.

[17] Hu X,Chen L L,Zheng J,et al.Increases in systemic and local stress: a probable mechanism of visceral fat accumulation and insulin resistance in adult catch-up growth rats? [J].Exp Biol Med,2013,238(1):57-65.

[18] Wang S X,Wei J G,Chen L L,et al.The role of expression imbalance between adipose synthesis and storage mediated by PPAR-ã/FSP27 in the formation of insulin resistance in catch up growth [J].Lipids Health Dis,2016,15(1):173.

[19] Farris W,Mansourian S,Chang Y,et al.Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin,amyloid beta-protein,and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo [J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(7):4162-4167.

[20] Beharry C,Cohen L S,Di J,et al.Tau-induced neurodegeneration: mechanisms and targets [J].Neurosci Bull,2014,30(2):346-358.

[21] Deary I J,Hayward C,Permana P A,et al.Polymorphisms in the gene encoding 11B-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (HSD11B1) and lifetime cognitive change [J].Neurosci Lett,2006,393(1):74-77.

[22] Chen L L,Hu X,Zheng J,et al.Lipid overaccumulation and drastic insulin resistance in adult catch-up growth rats induced by nutrition promotion after undernutrition [J].Metabolism,2011,60(4):569-578.

[23] Razay G,Vreugdenhil A.Obesity in middle age and future risk of dementia: midlife obesity increases risk of future dementia[J].BMJ,2005,331(7514):455.

[24] Gustafson D R,Backman K,Waern M,et al.Adiposity indicators and dementia over 32 years in Sweden[J].Neurology,2009，73(19):1559-1566.

[25] McCay C M,Crowell M F,Maynard L A.The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size.1935[J].Nutrition，1989，5(3):155-171.

[26] Rizza W,Veronese N,Fontana L.What are the roles of calorie restriction and diet quality in promoting healthy longevity?[J].Ageing Res Rev,2014,13:38-45.

[27] Van Cauwenberghe C,Vandendriessche C,Libert C,et al.Caloric restriction: beneficial effects on brain aging and Alzheimer’s disease [J].Mamm Genome,2016,27(7-8):300-319.

[28] Zheng J,Chen L L,Zhang H H,et al.Resveratrol improves insulin resistance of catch-up growth by increasing mitochondrial complexes and antioxidant function in skeletal muscle [J].Metabolism,2012,61(7):954-965.

[29] Chen L L,Yang W H,Zheng J,et al.Influence of catch-up growth on islet function and possible mechanisms in rats [J].Nutrition,2011,27(4):456-462.

[30] Crescenzo R,Lionetti L,Mollica M P,et al.Altered skeletal muscle subsarcolemmal mitochondrial compartment during catch-up fat after caloric restriction [J].Diabetes,2006,55(8):2286-2893.

[31] Nunomura A,Perry G,Aliev G,et al.Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease [J].J Neuropathol Exp Neurol,2001,60(8):759-767.

[32] Chopra K,Tiwari V.Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities [J].Br J Clin Pharmacol,2012,73(3):348-362.

CorrelationbetweencatchupgrowthandAlzheimer’sdisease

Jin He，Zhao Zhiwei,Wang Rong*

(CentralLaboratory，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，BeijingGeriatricMedicalResearchCenter，BeijingInstituteforBrainDisorders，KeyLaboratoryforNeurodegenerativeDisease,MinistryofEducation，Beijing100053，China)

The etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease is complex and involves many factors related to the interaction of genetic and environmental.Among them,the insulin resistance,abnormal energy metabolism,oxidative stress,inflammatory response and changes in autophagy process with catch up growth are widely recognized as risk factors of Alzheimer’s disease.This article focuses studies on the catch up growth phenomenon in recent years,try to explore its potential relationship with Alzheimer’s disease.

catch up growth;Alzheimer’s disease;insulin resistance;abnormal energy metabolism;oxidative stress;autophagy

国家重点研发计划(2016YFC1306300)，首都医学发展专项(2014-1-1031)。This study was supported by National Key Research Development Program(2016YFC1306300)，Capital Health Research and Development of Special(2014-1-1031).

*Corresponding author，E-mail：rong_wang72@aliyun.com

时间：2017-12-13 20∶53

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2053.014.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.011]

R74

2017-10-01)

编辑 孙超渊