维生素D与2型糖尿病微血管并发症

维生素D与2型糖尿病微血管并发症

王娟姜晓艳

维生素D是一种类固醇激素,除了可协同甲状旁腺激素调节钙、磷的代谢以外,还可与受体特异性结合产生广泛生物学作用,通过介导免疫调节、稳定血糖、减轻胰岛素抵抗、抑制炎症反应、抗纤维化等多种机制起到保护作用。关于维生素D与糖尿病并发症关系的研究日益增多,本文就维生素D与糖尿病微血管病变之间关系的研究进展做一综述。

1 维生素D概况

维生素D作为一种类固醇类的衍生物,是维生素D原经紫外线照射以后形成,主要来源包括食物中的麦角骨化醇(维生素D2)、胆骨化醇(维生素D3)及人体皮肤中的7-脱氢胆固醇的转化,吸收入血后,经过肝脏和肾脏的25-羟化酶、1α 羟化酶的催化作用后生成其活性形式1,25(OH)2D3[1]。维生素D 通过与维生素D受体(vitamin dreceptor,VDR)特异性结合发挥生物学作用。VDR属于核受体超家族成员,主要包括调节钙磷浓度平衡的膜受体和通过影响基因的表达来调控蛋白质合成的核受体,在体内分布广泛,主要存在于包括免疫细胞、甲状旁腺、胰腺、大脑、皮肤、胃肠道和心脏等多种器官和组织中,维生素D在细胞核中可通过与VDR特异性结合后激活,作用于免疫细胞、外胚层、内分泌、神经等多系统组织,调节靶基因转录,从而发挥生物效用。大量研究发现维生素D减少与糖尿病视网膜病变、肾脏及神经病变等并发症密切相关。

2 维生素D与2型糖尿病

2.1 维生素D与胰岛素抵抗 血清维生素D水平越低,胰岛素抵抗程度越严重,维生素D水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关性[2]。研究显示2型糖尿病病人给予活性维生素D骨化三醇补充后胰岛素抵抗明显改善[3]。1,25(OH)2D3通过激活过氧化物酶体增殖物的途径,使受体表达上调,通过促进脂肪细胞分化而降低血脂,减轻外周组织胰岛素抵抗[4]。胰岛素抵抗还可能与血清甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的浓度有关。维生素D缺乏或不足时血清PTH调节性升高,使靶细胞的细胞外钙浓度降低,胰岛素敏感性降低,可能会使糖耐量受损进一步加重[5]。Yang等[6]研究也表明维生素D减少可使胰岛B细胞敏感性降低,使胰岛素分泌不足,并引起胰岛素抵抗,增加2型糖尿病及其并发症的风险。

2.2 维生素D与胰岛B细胞调节功能受损 维生素D与外周组织或器官的VDR特异性结合后,可能使靶细胞内钙离子含量增加,激活胰岛素信号转导途径,从而增加胰岛素敏感性。胰岛素分泌依赖钙离子水平,而胰岛B细胞表面存在钙结合蛋白和VDR,提示在胰岛素合成、分泌中维生素D可能通过调节钙离子水平或者VDR途径发挥重要作用。

维生素D还可使巨噬细胞中Toll样受体蛋白、mRNA的表达水平下调,抑制细胞因子、炎症因子的释放,发挥抗炎和免疫调节作用,减少胰岛B细胞凋亡,发挥胰岛功能保护作用。研究葡萄糖钳夹试验显示,正常血糖水平受试者体内25-羟维生素D的浓度与胰岛B细胞分泌功能正相关[7]。刘巧蕊等[8]研究也显示初诊2型糖尿病病人体内维生素D缺乏影响早期时相胰岛素分泌。

3 维生素D与糖尿病微血管病变

3.1 维生素D与糖尿病神经病变(DPN) DPN在糖尿病病人中较为普遍,主要包括四肢末端麻木感、感觉减退、刺痛感等,电生理检查主要表现为周围感觉、运动神经传导潜伏期延长及传导速度减慢。Lee等[9]首次临床研究发现,给予口服骨化三醇3月后观察DPN病人麻木、针刺感等症状较前明显缓解。推测维生素D缺乏或不足可能与DPN相关,但目前国内外相关研究资料仍较有限。Shehab等[10]研究发现25-(OH)D3的水平在DPN组明显低于无DPN组和正常对照组。国内佘敦敏等[11]研究进一步指出血清25-(OH)D3水平与神经传导速度正相关,25-(OH)D3水平愈低,神经传导速度愈慢。在临床研究方面,维生素D的缺乏和不足一方面可能使氧化应激作用增强,引起急性炎症反应,促进糖基化终末产物的生成,通过影响神经代谢,进一步加重神经营养血管的炎性损伤[14]。另一方面维生素D的缺乏可影响胰岛素的生成、分泌,加重胰岛素抵抗,影响糖代谢,导致血糖升高,糖基化反应增强,促进DPN的发生。

3.2 维生素D与糖尿病视网膜病变(DR) DR是糖尿病特异性的临床普遍的微血管并发症,主要表现为眼底的片状渗出及出血,也是导致失明的常见原因。近来研究发现,维生素D缺乏与DR的发生也具有相关性,是DR的独立危险因素,且当活性维生素D水平<15.57 g/L时,发生严重且危及视力的DR风险显著增高,是其他2型糖尿病病人的两倍[17]。国外研究资料指出DR病人维生素D浓度显著降低,且与病变严重程度呈负相关,维生素D水平愈低,DR愈严重[12]。Albert等[13]开展的动物实验显示,视网膜新生血管易导致出血,骨化三醇可通过抑制其形成而发挥保护作用,并且抑制效应随剂量的增加愈明显。

维生素D缺乏与DR的发生机制尚不明确,一方面维生素D可能通过抗氧化应激效应对血管产生保护作用,从而延缓视网膜病变的进展。另一方面维生素D可使视网膜组织血管内皮转化生长因子-β和生长因子的表达水平下调,减少血管内皮细胞及周细胞的损伤凋亡,保护血-视网膜屏障,改善血管通透性及抑制新生血管的生成,延缓DR的进程[14]。另外有学者发现DR的发病可能与维生素D受体FokI、Apa I 及Tap I基因多态性有关[15]。维生素D可能成为防治DR的新靶点,及时补充活性维生素D可能预防或延缓DR的发生。

3.3 维生素D与糖尿病肾病 大量研究数据显示25(OH)D3的缺乏或不足与慢性肾脏病存在相关性,已成为糖尿病肾病的独立危险因素。在糖尿病肾病病人中,维生素D不足和缺乏更为常见, 而且维生素D的浓度与肾损伤严重程度及尿白蛋白排泄率呈负相关[16]。Bonakdaran 等[17]研究发现有微量白蛋白尿的2型糖尿病病人存在维生素D的缺乏,活性维生素D治疗8 周后,微量白蛋白尿含量明显降低,提示维生素D对糖尿病肾病起保护作用,其可能发生机制:(1)维生素D可抑制肾素-血管紧张素系统(RAAS),RAAS的激活是导致糖尿病肾病的重要因素。Guan等[18]研究指出糖尿病肾病早期使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂可以抑制RAAS,使尿蛋白的排泄降低,减轻肾间质纤维化、肾小球硬化。(2)糖尿病肾病早期重要的病理改变之一是足细胞损伤,肾小球足细胞是滤过屏障的重要组成部分,其功能和结构受损都会导致蛋白尿的发生。高糖状态可使足细胞数目减少,并诱导其脱落及凋亡,导致糖尿病肾病的发生[19]。有动物研究表明给予维生素D干预后糖尿病肾病大鼠足细胞上述病理变化明显改善,蛋白尿减少[20]。(3)除以上机制外,维生素D还可通过改善胰岛素敏感性以及抗氧化应激、抗炎机制延缓糖尿病肾病的进展。

综上所述,维生素D缺乏或不足可能是糖尿病微血管并发症的独立危险因素,上述研究指出补充维生素D对DPN、肾病及视网膜病变等可能起不同程度保护作用,为进一步研究糖尿病微血管并发症的防治具有重要价值。

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黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学第一附属医院内分泌科

姜晓艳，Email: Jiangxy1963@126.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.024

2016-12-18)