沙利度胺、来那度胺、硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及其药物经济学价值

白小龙，管楠楠，李文辉，潘秀丹，贺 威

（1.沈阳医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业2015级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.卫生统计学教研室；3.武警辽宁总队医院内二科）

沙利度胺、来那度胺、硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及其药物经济学价值

白小龙1，管楠楠1，李文辉1，潘秀丹2*，贺 威3

（1.沈阳医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业2015级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.卫生统计学教研室；3.武警辽宁总队医院内二科）

近十年来，由于治疗药物的更新与改善，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗取得了极大的进展，关于其治疗方案的研究也日益增多。本文对免疫调节剂沙利度胺（thalidomide）与来那度胺（lenalidomide）及蛋白酶抑制剂硼替佐米（bortezomib）3种新药的疗效、安全性及药物经济学价值的国内外的研究现状进行综述，为进一步的深入研究提供方向。

多发性骨髓瘤；沙利度胺；硼替佐米；来那度胺；药物经济学

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是全世界第二常见的血液系统恶性肿瘤，发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤，2011年在美国约有20 520例新发病例和10 610例死亡病例，发病率与欧洲基本持平［1-2］。MM好发于中老年人群，临床上常表现为骨痛、贫血及出血、肾损害和感染等［3］。MM患者可根据是否有症状和疾病进展快慢分为有症状骨髓瘤（活动型）和无症状骨髓瘤（冒烟型）［4-8］，针对不同分型的患者治疗方案也有所不同。

1 MM的治疗

MM的化疗可分为传统化疗和新药化疗两个阶段。自1969年，MP方案（美法伦+泼尼松）的应用，开启了MM传统化疗阶段，其在MM患者的治疗上取得了较好的疗效，显著地改善了患者的生活质量，且用药方便，副作用也较少，因此成为当时MM的标准治疗方案［9］。MP方案治疗MM的完全缓解率低于5%，研究发现，给予静脉滴注高剂量美法伦，相对于常规剂量口服烷化剂类药物，可提高有效率。由于烷化剂会损伤造血干细胞，因此对于自体造血干细胞移植的患者不推荐此化疗方案。由于MM患者中肾功能不全为常见的临床表现，而肾功能不全患者应用MP方案有可能使骨髓抑制等不良反应的程度加重，因此对于此类患者也不推荐使用MP方案。之后应用的VAD方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松）中不含烷化剂，不需经肾脏排泄，且有效率较高，其不良反应也与肾功能正常患者相似［10］，因此对于肾功能不全的患者推荐此种方案进行化疗。此外，MP在提高患者的生存率方面并不令人满意，研究者便在此方案的基础上进行了尝试与改进，其中最常用的方案为M2方案（长春新碱+卡莫斯汀+美法伦+环磷酰胺+泼尼松），也称VBMCP方案。

总体来说，接受传统治疗的患者，中位生存期大都不能超过3年，仅有25%的患者可以生存5年以上［11］。近十年来，随着免疫调节剂来那度胺及蛋白酶抑制剂硼替佐米等新药的面世及免疫调节剂沙利度胺的应用，MM患者的治疗总有效率及中位生存期都有很大的提升［12-14］，相关的药物经济学的研究也日益增多。本文主要对这3种药物的疗效、安全性及药物经济学价值进行综述。

2 疗效及安全性

2.1 一线治疗 对于活动型MM患者，可将其分为适合自体干细胞移植（autologous stem cells transp lantation，ASCT）的患者和不适合ASCT的患者。

2.1.1 适合ASCT治疗的患者 对于符合移植条件的患者，在进行高剂量化疗药物的诱导治疗后进行干细胞移植是目前标准的治疗方案［6，15］。治疗过程中，诱导和维持治疗期是关键的两个阶段。长春新碱、多柔比星和地塞米松联合方案曾被认为是标准诱导治疗方案，维持治疗选用的则是强的松和地塞米松联合方案［16］。但自从沙利度胺、硼替佐米及来那度胺被美国FDA批准作为一线治疗药物后，很快就取代了曾经的治疗方案，并显示更好的治疗效果。

Scott等［17］对有关硼替佐米的随机对照研究进行了Meta分析，结果表明，在相同的基础疗法下，相比传统化疗方案，含有硼替佐米的化疗方案能够显著提高MM患者的总生存期（OR=0.77，95%CI：0.65～0.92）和无进展生存期（OR=0.65，95%CI：0.57～0.74）；我们也对国内有关硼替佐米的随机对照研究进行了Meta分析，结果表明，相比传统化疗方案，含有硼替佐米的化疗方案能够显著提高MM患者治疗的总有效率（RR=1.33，95%CI：1.20～1.48）与缓解率（RR=1.48，95%CI：1.29～1.69）［18］。而在安全性方面，静脉注射硼替佐米而产生的周围神经症给患者带来了诸多不便，可通过减少给药频次和改用皮下注射等方式降低周围神经症的发生率，从而更好地应用于移植后的维持治疗［19］。

Qiao等［13］的Meta分析结果显示，与不含来那度胺化疗方案相比，含来那度胺的化疗方案能够显著提高患者治疗的总有效率（RR=1.49，95%CI：1.30～1.71）和完全缓解率（RR=4.08，95%CI：2.02～8.23）。Kapoor等［20］的 Meta分析结果显示，相比MP化疗方案，沙利度胺联合MP化疗方案，能够提高 MM 患者的总生存期（HR=0.8，95%CI：0.63～1.02）与无进展生存期（HR=0.68，95%CI：0.55～0.82）。虽然来那度胺和沙利度胺的化学结构相似，但比起沙利度胺明显的毒性（外周神经病、嗜睡等），来那度胺的耐受性更好，这为其作为MM患者的维持治疗提供了很大的优势。但用来那度胺治疗所带来的一些毒性，如血栓栓塞、增加第二种原发性癌症的风险等，使其作为维持治疗药物的使用时间也受到一定的限制［6］。

ASCT后，维持治疗往往要持续数年以延长疗效和生存期。一项针对MM患者是否愿意维持治疗的调查显示，比起维持治疗所产生的不良反应，MM患者更关心疗效和治疗费用［21］。因此，更有效的药物及医保方面的政策研究显得尤为迫切。

2.1.2 不适合ASCT治疗的患者 在新诊断的MM患者中，患者由于高龄及其他身体因素而无法进行自体干细胞移植的情况较为常见［15］，可在MP方案基础上加用新药治疗这部分患者。比其单用MP方案，加用新药能够取得更好的缓解率（71%vs 35%）与完全缓解率（30%vs 4%）［22］。

2.2 复发/难治性MM患者的治疗 由于现有的一线治疗的药物（长春新碱、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等）很难达到长期的疗效，导致大部分患者存在复发的情况。如上所述，由于沙利度胺与来那度胺化学结构相似，存在交叉耐药性，且来那度胺广泛应用于一线治疗，因此沙利度胺作为二线药物的应用较少。而硼替佐米却有可能成为二线治疗药物，但其单独应用时，疗效并不显著［23］，与来那度胺进行组合后，在复发/难治性MM患者中显出较好的疗效，且耐受性良好［24］。值得注意的是，美国分别在2012年与2013年批准了卡非佐米（carfilzomib）和泊马度胺（pomalidomide）作为三线药物进行使用，这两种药物将应用于经硼替佐米与来那度胺联合治疗后复发的患者，并在临床上取得了很好的疗效［25-27］。

2.3 无症状性MM患者的治疗 此类患者一般不推荐早期治疗，因为并不能使患者获益。但由于其可能发展为症状性MM，所以需要对这类患者进行长期随访观察，一旦有进展时，可根据一线治疗方案进行治疗。

3 药物经济学评价

针对MM患者的治疗方案众多，相关的药物经济学研究针对的方案也有所不同，但可依照所治疗患者的类型进行分组。

3.1 适合ASCT治疗的MM患者 Garrison等［28］应用马尔可夫模型进行的成本-效用分析，综合比较了MP、MPT（MP+沙利度胺）、VMP（MP+硼替佐米）、MPR-R（MP+来那度胺并用其进行维持治疗）4种方案。结果显示，从治疗费用上，MPR-R＞MPT＞VMP＞MP；但从成本-效用分析上，VMP方案是最理想划算的治疗方案，VMP治疗后的总生存期约为4.187年，MP、MPT、MPR-R治疗后的总生存期分别为2.864、4.140、3.409年；与MP相比，VMP增量成本-效用比分别为（$42，169/LY，$59，076/QALY；）（life year，LY；quality-adjusted LY，QALY）；与MPT相比，VMP成本降低～16%且其QALY增多了0.043；与MPR-R相比，VMP成本降低～50%且其QALY增多了0.566；且敏感度分析也显示与其他方案相比，VMP治疗方案是最经济有效的治疗方案。Mucha等［29］也采用了马尔可夫模型对相关治疗方案进行了研究，结果显示，“硼替佐米+地塞米松，VD”方案要优于“长春新碱+阿霉素+地塞米松，VAD”方案增量成本-效用比为$25，302/QALY；“硼替佐米+沙利度胺+地塞米松，VTD”方案要优于“沙利度胺+地塞米松，TD”方案，增量成本-效用比为$24，751/QALY。可见，含硼替佐米的治疗方案在适合ASCT患者的初始治疗中具有更好地成本-效用优势。

3.2 不适合ASCT治疗的MM患者 国内关于MM患者的药物经济学研究较少，且多为针对非ASCT患者的成本-效果分析。吴鹏强等［30］与金春玲等［31］分别对几种治疗方案进行了成本-效果分析，结果显示在成本-效果上，MPT方案要强于VTD方案，增量成本-效果比为15 125.18，且敏感度分析后与该结果一致；TD方案要优于VAD与VADT（VAD+沙利度胺）方案，增量-成本效果比为4 702.66，敏感度分析后与该结果一致。Usmani等［32］与Cavenagh等［33］的研究均对“来那度胺+地塞米松，RD”与VMP方案进行成本-效用比较，结果显示，增量-效用比分别为$53，826/QALY、$35，552/LY 与$86，126/QALY、$61，509/LY，均在阈值范围内，且敏感性分析也支持该结果，即RD方案在成本-效用上要优于VMP方案。

3.3 复发/难治性MM患者 硼替佐米、沙利度胺和来那度胺在复发/难治性MM患者的治疗中应用复杂，往往存在交叉，且常与三线药物卡非佐米与泊马度胺进行联用。相关药物经济学的研究较少，且各国目前的研究结果出现了相悖的情况。挪威与希腊的学者［34-35］使用离散事件模拟模型研究结果均得出来那度胺/地塞米松方案要比单用硼替佐米更具有成本-效用优势，而瑞典学者［36］使用同样的研究方法却得出了相反的结果。因此，在判断此类患者的药物经济学意义时，需要进一步的研究证据。

4 小结

综上所述，蛋白酶抑制剂硼替佐米与免疫抑制剂沙利度胺、来那度胺的出现，使MM的治疗取得了新进展，这3种新药的使用，无论在治疗的总有效率与缓解率上，还是在延长患者总生存期与无进展生存期上都取得了很大进步。但由于新药所产生的不良反应，使其在实际临床工作中的使用受到了限制，如何减轻和避免这些不良反应仍需进一步研究。此外，考虑到治疗成本的因素，在ASCT患者的一线治疗中，以硼替佐米为主的治疗方案在成本-效用上更占优势，而在不适合ASCT患者的治疗中，患者可根据自身经济条件选择以沙利度胺或来那度胺为主的治疗方案。然而这些结论仍需要更多的多中心大样本的临床试验及相关的循证医学证据加以证明，以期为不同类型的MM患者制定更为经济有效安全的治疗措施。

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The Efficacy and Pharmacoeconomics in the Treatment of Multiple Myeloma with Thalidomide，Lenalidomideor Bortezomib

BAIXiaolong1，Guan Nannan1，Li Wenhui1，PAN Xiudan2*，HEWei3
（1.Postgraduate of Grade 2015， Shenyang Medical College，Shenyang 110034， China； 2.Department of Health Statistics； 3.Liaoning Provincial Corps Hospital， Chinese People's Armed Police Forces）

Over the past decade， outcomes of patients with multiple myeloma （MM） have improved dramatically due to improved and innovative therapies，and the study of its treatment is also increasing.Research progress of the efficacy， safety and pharmacoeconomics of 3 new drugs， thalidomide， lenalidomide and bortezomib， were summerized to provide the direction for further research.

multiple myeloma；thalidomide；bortezomib；lenalidomide；pharmacoeconomics

R733.3

A

1008-2344（2017）05-0436-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.05.017

沈阳医学院科技基金项目（No.20131022）

潘秀丹（1963—），女（汉），教授，研究方向：统计学方法与慢性病防治研究.E-mail：xiudanp@aliyun.com

2016-12-16

（毛亚萍编辑）