基因多态性影响房颤射频消融术后复发的研究进展

董海翠，汪祥海

（皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241001）

基因多态性影响房颤射频消融术后复发的研究进展

董海翠，汪祥海*

（皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241001）

心房颤动（房颤）是临床上常见的心律失常，可引起心力衰竭、增加卒中风险以及心血管疾病的病死率，其发病率与死亡率逐年增加，急需有效的治疗方法。近年来，射频消融已逐步发展成为治疗房颤的最有效方法之一，具有安全性高、治疗效果好等优点。然而，经射频消融治疗后的房颤复发率较高，可达20%～60%。因此研究影响房颤患者经射频消融治疗后复发因素十分迫切。除了传统的影响因素（如性别、年龄、高血压、体重指数等）外，多项研究发现多种基因多态性与房颤射频消融术后复发有关。本文对近几年基因多态性对房颤射频消融术后复发的影响以及相关机制进行了综述。

基因多态性；心房颤动；射频消融；术后复发

心房颤动（简称房颤）是指心房规律有序的电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱。目前房颤的发病率与死亡率逐年增加，在年龄大于65岁人群中的发病率高达5%，因此有效的治疗房颤迫在眉睫［1］。射频消融技术逐渐发展及三维标测系统的应用，使得消融更加精确，可保证对旁路的彻底损伤以及避免多余的重复放电；可显著减少X射线的透视时间与透视量，从而大大降低了X射线对患者以及医务人员的损害；还可提高对复杂病例的诊治水平，使其迅速成为根治房颤最有效的方法之一［2］。其治疗阵发性房颤的消融成功率可达75%～93%［3］，非阵发性房颤的成功率可达63%～74%［4］。因此射频消融被广泛地应用于临床。但大量的临床实践表明，射频消融治疗房颤的长期效果并不理想，有着较高的复发率［5］，因此，研究影响房颤患者经射频消融术后复发的相关因素至关重要，这将有利于术前指导及术后复发的预防。临床上用于预测射频消融治疗房颤术后复发的因素很多。许多传统的复发因素（如性别、年龄、高血压、体重指数、左心房前后径等）被广泛研究［6］。随着分子生物学技术的发展，有关基因多态性对房颤射频消融术后复发的研究也越来越多，有了许多新的研究成果。现就目前关于基因多态性对房颤射频消融术后复发的影响及其相关机制进行综述。

1 rs2200733多态性

rs2200733是4号染色体长臂2区5带（4q25）上的单核苷酸多态位点，位于染色体4q25区域内含子中。近年来，多项研究表明rs2200733多态性（基因型CC、CT、TT）可增加房颤射频消融术后复发的风险。Husser等［7］在德国人群中选取了195例房颤患者进行了研究，首次发现了rs2200733、rs10033464（4q25）与房颤射频消融术后的早期复发（术后7 d内）与晚期复发（术后3～6个月）有关，并且发现存在相关等位基因变异的患者晚期复发风险是无变异患者的4倍。Shoemaker等［8］研究了范德比尔特AF注册研究中2004至2011年的378例房颤射频消融术患者，以消融术后发生房性心动过速、心房扑动、房颤作为研究终点，结果发现，在rs2200733位点，含有危险等位基因（T）的患者，其无复发生存时间比正常基因型患者减少24%（survival time ratio 0.76，95%CI：0.6～0.95，P=0.016）；并且其房颤射频消融术后复发率可达87.5%，显著高于正常基因型患者（40%），表明rs2200733是房颤射频消融术后发生房颤或房性心动过速的独立预测因子。Kiliszek等［9］对2006至2009年的238例波兰房颤患者观察发现，rs2200733基因多态性中的TT基因型可增加房颤患者术后6个月内的复发率（OR=1.87，95%CI：1.17～2.99，P=0.008），在长期随访（＞6个月）发现，rs2200733基因多态性与房颤复发率并不显著相关。国内Chen等［10］采用COX回归分析方法对235例中国汉族人群中的房颤患者进行了详细研究，发现rs2200733 T等位基因可增加房颤患者射频消融术后的复发率，并且还发现rs2200733与右心房内径（RAD）、左上肺静脉（LSPV）和右上肺静脉（RSPV）直径呈正相关，TT基因型组的直径大于CC基因型组的直径；并且首次证明了rs2106261（16q22）与房颤射频消融术后复发之间无相关性。Shoemaker等［11］通过Meta分析研究表明rs2200733可显著增加房颤患者射频消融术后的复发率，而rs10033464（4q25）、rs13376333（1q21）和 rs7193343（16q22）与房颤消融术后的复发无明显相关性。但也有研究表明rs2200733多态性对房颤射频消融术后复发无明显影响。Choi等［12］通过对韩国人群中1 068例行射频消融术的房颤患者研究发现，rs2200733并不能预测射频消融术后房颤的复发；也证实了rs6843082（4q25）、rs2106261（16q22）和rs13376333（1q21）与房颤患者术后复发无相关性。Roberts等［13］采用多变量逻辑回归方法对美国人群中295例房扑和（或）房颤患者与469例对照组进行研究分析，也证实rs2200733与心房扑动患者射频消融术后房颤的发生并不相关。由此可见，关于rs2200733多态性影响射频消融术后房颤复发的研究结果并不一致，具体原因仍不明确，有研究发现可能与房颤相关的单核苷酸多态性在欧洲和亚洲人群中存在种族差异有关［14］。

目前关于rs2200733多态性可增加射频消融术后房颤复发风险的研究，其机制尚不十分清楚，研究发现rs2200733上游距离最近（～150 kb）的Pitx2基因与心房肌延伸形成的肺静脉肌袖有关，而来自肺静脉肌袖的触发活动易于导致房颤的发生［15-16］。Mommersteeg等［17］运用基因敲除技术发现Pitx2在肺静脉心肌袖的分化、增殖、迁移中发挥关键作用。Chinchilla等［18］的研究表明Pitx2作为心房电生理功能的上游转录调控因子，其表达不足可以导致细胞和分子改变，并使心房电解剖重构而致心律失常。

2 ACE基因多态性

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节心血管功能的重要系统，血管紧张素转化酶（ACE）是RAAS的关键酶，主要功能是将无活性的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转化成有活性的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），从而收缩血管、升高血压、促进肾上腺皮质分泌醛固酮，其中醛固酮起到保钠、保水、排钾的作用。ACE基因位于17号染色体长臂（17q23），可编码ACE，从而发挥生物化学效应。胡晓峰等［19］研究发现ACE基因rs4353多态性与房颤复发相关，rs4353位点T等位基因为保护因素，可降低房颤患者射频消融术后的复发率。ACE基因在第16内含子中存在287 bp重复序列的插入/缺失多态性（I/D多态性），含有此片段的为插入型等位基因（I型），无此序列的为缺失型等位基因（D型）［20］。Ueberham等［21］通过对238例行射频消融术的房颤患者研究发现ACE DD基因型可预测房颤消融术后的复发，DD基因型房颤患者术后复发风险是ID+II基因型患者的2.251倍，认为ACE基因的变异导致的心房纤维化可能与房颤消融术后的复发相关。Zhang等［22］通过对中国汉族人群中193例行射频消融术的孤立性房颤患者研究发现，ACE DD基因型房颤患者术后复发风险是ID+II基因型患者的2.68倍。

目前有关ACE基因对于房颤消融术后复发的机制尚无明确统一的认识。Ueberham等［21］研究发现ACE DD基因型与ID+II基因型相比，其ACE浓度、AngⅡ和TGF-β1水平较高，而较高的ACE、AngⅡ水平可增加左心房纤维化从而引起左心房结构重塑和心肌电活动传导异常，最终增加房颤的易感性。Lehto等［23］研究发现左心房心肌纤维化可增加房颤的复发率。最近研究表明较高的TGF-β1水平也可增加房颤射频消融术后的复发率［24］。

3 rs4845625多态性

白细胞介素-6（IL-6）和与其他促炎症因子与房颤的病理生理机制及其射频消融术后复发有关。rs4845625位于IL-6受体（IL-6R）基因的内含子，Schnabel等［25］的Meta分析结果显示，rs4845625与白种人的房颤发生之间存在相关性（RR=0.90，95%CI：0.85～0.95，P＜0.01），而在非裔美国人中两者之间无显著相关性（RR=0.86，95%CI：0.72～1.03，P=0.09）。Wu 等［26］通过对中国汉族人群中278例房颤患者研究发现，rs4845625多态性与房颤的复发有关，且rs4845625中的T等位基因较C等位基因更能增加房颤的射频消融术后的早期复发（射频消融术后 4周，OR=1.84，95%CI：1.31～2.59，P＜0.01）和晚期复发（术后3～12个月，OR=1.92，95%CI：1.30～2.81，P＜0.01），结果表明 IL-6R信号通路或炎症在房颤射频消融术后复发中发挥重要作用。

关于rs4845625多态性增加房颤射频消融术后复发的机制仍不十分清楚。普遍认为炎症在房颤射频消融术后的复发中起到重要作用。有研究表明单核细胞中CD36的低表达以及血清中低水平的超敏C-反应蛋白可能与房颤射频消融术后的复发有关［27-28］。Smit等［29］研究表明IL-6可增加房颤射频消融术后的风险，并可作为房颤射频消融术后复发的独立预测因子。但是，Wu［26］等的研究并未发现rs4845625与IL-6的表达之间存在相关性。因此，关于rs4845625增加房颤射频消融术后复发风险的机制仍需进一步探索。

4 血红素加氧酶-1基因启动子多态性

血红素加氧酶-1（HO-1）是血红素分解过程中一种重要的限速酶，可将血红素转化成胆绿素。有研究发现［30］HO-1基因的启动子中GT重复序列的长度多态性可调控HO-1基因的转录与表达，并且随着启动子中GT重复序列的缩短，HO-1的表达水平增高且活性增强。Hu［31］等通过对205例行房颤射频消融术的患者采用多因素回归分析发现，HO-1基因的启动子中GT重复序列的长度多态性与阵发性房颤射频消融术后的复发有关，且复发组与未复发组相比，其GT重复序列较短。Hu等［31］认为房颤射频消融术通过造成消融处心肌组织产生永久性高热相关性损伤，从而阻断心房肌与肺静脉之间电信号传导。而HO-1在各种应激反应，如抗高热、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡中发挥重要作用，因此HO-1可能通过减少射频消融对心肌细胞的高热性损伤，导致肺静脉与心房肌细胞之间的电传导恢复，从而增加阵发性房颤术后复发的风险。

5 小结与展望

综上所述，rs2200733多态性、ACE基因多态性、rs4845625多态性、HO-1基因启动子多态性可影响到射频消融术后房颤的复发。然而其机制并没有十分明确，仍需要进一步科学研究与临床实践。未来临床医生可以根据基因多态性对行射频消融术的房颤患者进行危险性评分，从而对房颤患者实施不同的个体化诊断与治疗，及制定相应的术后随访策略。这对于采用射频消融技术有效的治疗房颤及预防房颤复发具有重要的临床意义。

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Effectsof Gene Polymorphismson Recurrenceof Atrial Fibrillation after radiofrequency Ablation

DONGHaicui，WANGXianghai*
（Department of Cardiology， Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu 241001， China）

Atrial fibrillation（AF），with increasing morbidity and mortality，is the most common clinical arrhythmia，which can cause heart failure and increase the risk of stroke and the mortality of cardiovascular disease.Therefore，there is an urgent need for effective therapy.In recent years，radiofrequency ablation has been gradually developed into one of the most powerful techniques for treating AFwith high safety and excellent therapeutic effect.However，the recurrence rate of AFafter radiofrequency ablation is still high（up to20%-60%）.Therefore，it is important to investigate therisk factors for therecurrenceof AFafter radiofrequency ablation.Besides the traditional factors，such as gender，age，hypertension and body mass index，many studies have reported that gene polymorphisms were associated with the recurrence of AF after radiofrequency ablation.In this article，the effect of gene polymorphismson therecurrenceof AFafter radiofrequency ablation and itsrelated mechanismswerereviewed.

genepolymorphism； atrial fibrillation；radiofrequencyablation；postoperativerecurrence

R541.7

A

1008-2344（2017）05-0440-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.05.018

汪祥海（1969—），男（汉），主任医师，教授，研究方向：心律失常和心力衰竭的基础与临床研究.Email：wangxianghai6901@163.com

2017-03-29

（毛亚萍编辑）