正常睡眠及失眠的fMRI脑功能成像脑网络研究进展

罗曼 方继良 刘艳骄 荣培晶

(1.中国中医科学院针灸研究所，北京，100010； 2.中国中医科学院广安门医院放射科，北京，100053； 3.中国中医科学院广安门医院睡眠科，北京，100053)

综 述

Review

正常睡眠及失眠的fMRI脑功能成像脑网络研究进展

罗曼1方继良2刘艳骄3荣培晶1

(1.中国中医科学院针灸研究所，北京，100010； 2.中国中医科学院广安门医院放射科，北京，100053；
3.中国中医科学院广安门医院睡眠科，北京，100053)

失眠是一种十分普遍的生理心理疾病。近年来应用脑功能磁共振(fMRI)技术探索失眠发病机制的研究日益增多。本文拟从正常睡眠、失眠的脑结构及功能成像，特别是脑功能网络方面对失眠机制的fMRI研究进展简要综述，为今后相关研究提供方法和思路。

睡眠；失眠；fMRI；脑结构；脑功能网络

失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验[1]。临床数据表明，长期失眠会导致许多疾病的患病率增加，如心脏病、高血压、高脂血症、老年性痴呆、抑郁和焦虑等[2]。据统计，全球约30%的人群有睡眠困难的症状，慢性失眠(入睡或保持睡眠困难)的患病率约10%[3]。

失眠的发病机制十分复杂，至今尚未明确。目前认为失眠与大脑睡眠中枢与觉醒中枢的协同作用失调紧密相关。功能核磁共振(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)起始于20世纪90年代初，它能够灵敏地测量由脑活动激发而引起的血氧浓度变化。fMRI的出现已成为活体大脑活动成像的一个强大技术，为研究失眠的机制提供了新的方法思路[4]。本文拟从正常睡眠、失眠的脑功能成像脑网络两个方面对失眠的fMRI研究进展进行综述。

1 正常睡眠脑功能成像脑网络研究

Raichle[5]通过静息态fMRI技术，证实人脑在静息状态下存在有组织的脑区功能活动，主要通过不同脑功能连接效应和对脑默认网络的调制以实现脑活动。基于以往的功能成像技术正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography，PET)和fMRI研究，睡眠相关脑网络主要包括唤醒网络(Arousal Network, AN)、记忆网络(Memory Network, MN)、默认网络、执行控制网络(Executive Control Network, ECN)和突显网络(Salience Network，SN)。唤醒网络主要包括一些皮层下脑区如腹外侧视前区、结节乳头核、中缝核等，与睡眠的启动和维持紧密关联；记忆网络主要包括海马和顶枕各交界新皮层区域，与睡眠过程中记忆巩固相关；默认网络(内侧前额叶及前扣带回、后扣带回和双侧顶下小叶)和执行控制网络(外侧额-顶皮层)与睡眠过程中各期意识和认知水平的变化相关；而突显网络(脑岛前部和扣带回中部)则可能与内外信息接收状态的转换、睡眠过程中的情绪调节有关。

Tsai[6]等比较了睡前的清醒状态和睡醒后的“静息态”局部血氧水平依赖(Blood Oxygenation-level Dependent, BOLD)信号能量谱，发现睡醒后默认网络和海马的活动强度没有显著变化，而感觉运动网络和丘脑的局部活动强度减低。Maquet[7]观察到脑中线附近的以下几个区域的血流量都在非快速眼动(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠期减少：丘脑、脑干、基底前脑、边缘叶及旁边缘结构(基底节、前扣带皮质)、额顶叶、楔前叶和颞叶中部。Nofzinger.EA等[8-9]用FDG-PET观察到NREM睡眠的低代谢量与以往的脑血流量研究结果一致。这说明当正常人由觉醒进入NREM睡眠时，主要负责觉醒、注意力和执行功能的丘脑皮质网络功能明显减弱，同时研究中观察到的基底前脑、杏仁核、纹状体腹侧、海马和脑桥网状系统的糖利用相对升高的结果表明，NREM睡眠在自稳调节和记忆过程的大脑可塑性方面发挥重要作用。

2 失眠障碍的脑功能成像脑网络研究

Riemann等[10]首先发现失眠患者的海马灰质体积下降；Altena等[11]发现失眠患者的新皮层不同区域的灰质密度降低；Thomas C.Neylan等[12]首次发现人类失眠的严重程度与海马CA3区/齿状回海马子域的体积减少紧密相关。与动物研究结果基本一致，即慢性睡眠中断与这些结构的神经和树突分支的减少紧密相关。Eun Yeon Joo等[13]发现慢性失眠患者的海马体积的萎缩表明了在睡眠断断续续及慢性压力的状态下，齿状回神经的减少以及海马角区域神经元的缺失。海马CA3-4—齿状回区域的萎缩与失眠患者的认知功能受损有关。这个研究结果可能会帮助阐明失眠患者产生认知损害的病理生理学机制。Hyun Jin Noh等[14]发现原发性失眠患者的海马体积与失眠持续时间及觉醒指数负相关。原发性失眠患者呈现出明显的注意力、记忆力和额叶功能的损伤，他们的语言和非语言的记忆与海马体积确切相关。这个研究结果表明，失眠患者长期睡眠不足会损伤记忆和额叶功能，双边海马体积的减少会导致失眠的持续时间及低质量的睡眠。Drummond[15]等发现失眠患者在执行认知任务时，任务正激活脑区和任务负激活默认网络的激活程度并不随任务难度的增加而改变，提示失眠患者的认知调控能力异常。李永丽[16]等发现与健康对照组相比，原发性失眠组与PCC功能连接增强的脑区有双侧额上回、双侧中间扣带回；与健康对照组相比，原发性失眠组与PCC功能连接减弱的脑区有左侧枕叶、左侧海马旁回、右侧颞叶。原发性失眠伴中度抑郁组与伴随轻度抑郁组相比，与PCC功能连接增强的脑区有中间扣带回、右侧额中回。原发性失眠伴中度抑郁组与伴随轻度抑郁组相比，与PCC功能连接减弱的脑区有左侧海马旁回。此结果表明，与健康对照组相比，原发性失眠组存在脑默认网络异常，揭示原发性失眠组存在明显的记忆力下降的认知功能障碍和情绪调节失常神经机制；中间扣带回是抑郁相关脑区标志，与抑郁程度相关。海马的损害程度与失眠程度相关。与健康对照组相比，原发性失眠组与右侧顶上小叶(BA7/5)功能连接增强的脑区有双侧额叶、双侧中央后回、左侧楔前叶；功能连接减弱的脑区有右侧小脑半球、左侧豆状核、右侧海马旁回、右侧枕叶皮层。与健康对照组相比，原发性失眠组空间工作任务态激活增强的主要脑区包括左颞叶、左侧枕叶、右侧额叶，空间工作任务态激活减弱的主要脑区包括左、右侧海马旁回、双侧额叶皮层、双侧颞叶皮层、双侧顶上小叶。揭示原发性失眠患者存在空间工作记忆和相关神经网络异常。Chun-Hong Liu[17]等发现与健康对照组相比，失眠组的左腹侧前岛叶、双侧岛叶、左侧丘脑、脑桥表现为减弱的低频波动，而双边枕中回、右中央前回则表现为增强的低频波动。更具体的说，在整个样本中，左侧丘脑与早醒量表分值及汉密顿抑郁量表分值呈显著负相关。此结果表明，失眠患者的症状与大脑区域的几个重要功能网络的自发活动改变有关，包括岛叶皮质、丘脑的过度反应网络。聂晓等[18]发现原发性失眠患者默认网络亚区功能连接异常，其内侧前额叶—右侧内侧颞叶的功能连接减低，表明这些区域的神经生理活动环路受损，从而引起相应区域的功能改变，这可能与原发性失眠患者的认知功能及情感障碍的神经机制有关。基于EEG-fMRI，Chen[19]等首次发现静息态下失眠患者突显网络的连接强于正常被试。尤其是当被试被提醒尝试进入睡眠状态时，失眠障碍患者的突显网络超连接现象显著。这种脑网络功能连接的增强，提示失眠患者脑激活程度可能增高，从而对外界的刺激敏感性更高。Bernd Feige等[20]利用EEG-fMRI，观察到了与正常睡眠者相比，失眠患者闭眼期和睁眼期的绝对α波和衰退的α波都很强，提示失眠患者在这期间警觉性较强。然而，并未见深入探讨失眠障碍患者的脑干上行网状激活系统的脑功能改变，主要是由于先前的技术难以达到。觉醒与睡眠的调节在脑干网状结构内有桥脑上段的上行性网状激活系统和桥脑下段的上行性网状抑制系统，由此调节睡眠和觉醒的周期。脑干网状结构上行激动系统是感觉传导通路上行经脑干网状结构时，发出侧支多次换神经元，经多突触联系形成的上行系统。其上行冲动在丘脑换元后通过非特异性投射，弥散地投射到大脑皮层广泛区域，使大脑皮层处于兴奋状态以维持觉醒。脑干被盖部内侧2/3的网状结构，含有较多的大型神经细胞，此区可以看作网状结构的执行区。中脑到延髓的中线及其附近有中缝核群[21]。

总之，研究觉醒及睡眠异常的脑区是研究失眠机制的关键，进一步可研究，脑网络的变化基础存在脑血流灌注局部活动强度以及神经递质生理代谢物的变化，这些工作中fMRI的BOLD成像及磁共振波谱成像技术(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)很重要，能无创伤活体下可以量化脑形态和功能网络及代谢状态，以后将发挥越来越大的作用。

[1]汪卫东,李涛,等.基于个体化的失眠症中医临床实践指南[J].世界睡眠医学杂志,2016(02):65.

[2]American Psychiatric Association Autism Spectrum Disorder[OL].http://www.dsm5.org/Documents/Autism Spectrum Disorder Fact Sheet.pdf.

[3]Cunnington D，Junge M F，Fernando A T.Insomnia：prevalence，consequences and effective treatment[J].Med J Aust,2013，199(8):S36.

[4]宋无名,陈南圭.功能MRI:最先进方法的简要回顾和展望(英文)[J].磁共振成像,2013(05):361.

[5]Raichle M.E.The restless brain[J].Brain Connect,2011,1(1):3-12.

[6]Tsai P J, Chen S C, Hsu C Y, et al.Local awakening: regional reorganizations of brain oscillations after sleep[J].Neuroimage, 2014, 102:894-903.

[7]Maquet P.Functional neuroimaging of normal human sleep by positron emission tomography[J].J SleepRes, 2000, 9: 207-231.

[8]Nofzinger EA，Mintun MA，Price J，etal.A method for the assessment of the functional neuroanatomy of the functional neuroanatomy of human sleep using FDG-PET[J].BrainResProtocols，1998,2:191-198.

[9]Nofzinger E A, Buysse D J, Miewald J M, et al.Human regional cerebral glucose metabolism during non-rapid eye movement sleep in relation to waking[J].Brain, 2002, 125(5):1105-1115.

[10]Dieter Riemann, Ulrich Voderholzer, Kai Spiegelhalder,et al.Chronic Insomnia and MRI-Measured Hippocampal Volumes: A Pilot Study[J].Sleep, 2007, 30(30):955-958.

[11] Altena E, Vrenken H, Van Der Werf YD, van den Heuvel OA, Van Someren EJ.Reduced orbitofrontal and parietal gray matter in chronic insomnia: a voxel-based morphometric study.Biol Psychiatry.2010 Jan 15; 67(2): 182-185.doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.003.

[12] Thomas C.Neylan, M.D., Susanne G.Mueller, et al.Insomnia severity is associated with a decreased volume of the CA3/Dentate Gyrus Hippocampal Subfield[J].Biol Psychiatry.2010 September 1; 68(5): 494-496.

[13] Joo, E.Y., et al.Hippocampal substructural vulnerability to sleep disturbance and cognitive impairment in patients with chronic primary insomnia: magnetic resonance imaging morphometry.Sleep, 2014.37(7): p.1189-1198.

[14]Hyun Jin Noh,a Eun Yeon Joo,a Sung Tae Kim,et al.The Relationship between Hippocampal Volume and Cognition in Patients with Chronic Primary Insomnia[J].J Clin Neurol,2012,8:130-138.

[15]Drummond S P, Walker M, Almklov E, et al.Neural correlates of working memory performance in primary insomnia[J].Sleep, 2013, 36(9):1307-1316.

[16] 李永丽.原发性失眠患者静息态脑默认网络及与空间工作记忆相关神经网络fMRI研究[D].郑州大学，2014.

[17]Liu C H, Liu C Z, Zhang J, et al.Reduced spontaneous neuronal activity in the insular cortex and thalamus in healthy adults with insomnia symptoms[J].Brain Research, 2016, 1648:317-324.

[18]聂晓,刘雪琴,戴西件,等.原发性失眠默认网络亚区功能连接的功能磁共振成像研究[J].临床放射学杂志,2015,34(12):1880-1884.

[19]Chen MC，Chang C，Glover GH，Gotlib IH.Increased insula coactivation with salience networks in insomnia[J].Biol Psychol,2014,3(97):1-8.

[20] Feige B, Spiegelhalder K, Kiemen A, et al.Distinctive time-lagged resting-state networks revealed by simultaneous EEG-fMRI[J].Neuroimage, 2017, 145(Pt A): 1.

[21] J Nolte.The Human Brain: An Introduction to its Functional Anatomy[M].Published November 12th 2001 by Mosby, chpt 11 pp.262-290.

Research Progress on Functional Magnetic Resonance Imaging in Normal Sleep and Insomnia

Luo Man1, Fang Jilaing2, Liu Yanjiao1, Rong Peijing1
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustionChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100010; 2.RadiologyDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100053; 3.SleepDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing,100053)

Insomnia is a chronic dysfunctional physical and mental disease.Functional magnetic resonance imaging (fMRI) technology is popular applied to study the insomnia in recent years.In this review we briefly reviewed the current state of fMRI technological research of normal sleep and insomnia in terms of brain imaging of brain networks.

Insomnia; Functional Magnetic Resonance Imaging; Brain Network

国家自然科学基金资助项目(编号：81473780;81273674;81674072)；国家重大研发计划资助项目(编号：Z161100002616003)；中德科学基金(编号：GZ1236)

方继良，主任医师，Tel:(010)88001493，E-mail:fangmgh@163.com；荣培晶，研究员，Tel:(010)64089302，E-mail:drrongpj@163.com

R256.23；R445.2

A

2095-7130(2017)02-102-105