中国睡眠研究会睡眠教育专业委员会睡眠专家讲座答疑(三)睡眠药理

中国睡眠研究会睡眠教育专业委员会睡眠专家讲座答疑(三)睡眠药理

睡眠障碍严重影响着人们的生活、工作、学习和身心健康，甚则威胁生命，因此睡眠障碍不仅是一个医学问题，同时也是一个需要关注的社会问题。为此，医护人员掌握科学系统的睡眠医学知识就显得尤为重要，这也是我们举办《睡眠医学》在线系列讲座的初衷。睡眠药物中，我们都期望能有理想的镇静催眠药物，希望它能快速诱导睡眠，对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，且长期使用无依赖或戒断症状，但在目前的研究中，暂时还没有研发出如此理想的镇静催眠药。那在常规用药时，如何精准用药才能达到既帮助患者治疗失眠同时也能尽量降低药品不良反应的目的。这就需要临床一线医生对治疗睡眠障碍的各类药物有详细清晰的认识及了解。

今天我们很荣幸邀请到复旦大学基础医学院药理学系曲卫敏教授为我们带来睡眠药理方面的知识和相关的问题的答疑。曲卫敏教授的研究方向主要包括神经精神药理学、睡眠与失眠的分子机制、开发镇静催眠药物。发表SCI论文50余篇，主持国家自然基金面上项目、国际合作项目、国家基础研究重大项目973(骨干)、上海市科委科技攻关重点项目和浦江人才计划等项目。

在使用镇静催眠药物时，临床医生需遵循以下基本原则：①最小有效剂量；②间断用药(每周2～4次)；③短期(不超过3～4周)；④逐渐停药，防止停药后复发；⑤避免与含酒精性饮料、或中枢抑制药合用；⑥儿童和老年人应减量。另外，曲教授亦向我们介绍了促觉醒药的分类、作用机制、临床应用以及不良反应，常用药物有咖啡因、莫达非尼、苯丙胺等。

课后各位临床医生可参照《睡眠药理》这一章节，重温曲教授的授课，相信各位医生能更好地熟悉理解睡眠药理的方方面面。温故而知新。在《睡眠医学》系列课程第三课中，大家都积极响应，都带着疑问听课。我们也收到了很多睡眠药理相关的问题。现将曲教授现场答疑汇总整理，以飨读者。

答疑整理

1.来自河南省洛阳市精神卫生中心裴介子医生提问：失眠患者有入睡困难、早醒，用抗抑郁药，早醒症状改善，还有入睡困难，用什么药合适？

答：临床使用的抗抑郁药，包括5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及三环类的抗抑郁药，它们虽然可改善睡眠，但都有一定的副作用。如果患者没有明显的抑郁症状，我们不建议使用抗抑郁药治疗失眠。对有入睡困难和早醒症状的患者，可以选用中、长效的镇静催眠药。如果只是单纯入睡困难，可选用短效的奥沙西泮或唑吡坦。

2.来自重庆市江北区中医院睡眠心身科黄文强医生的提问：SSRI类药物停药的原理是什么？在什么样的情况下人体自身会分泌正常浓度的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)？

答：SSRI这类药物是选择性5-HT再摄取抑制剂，通过升高突触间隙的5-HT的浓度达到抗抑郁作用。服用SSRIs的患者，骤然停药可导致体内5-HT水平急降，出现停药反跳症状，尤其是效价较高及半衰期较短的SSRI药物。停药时，每周减量，机体需要6～8周甚至更长时间，才能恢复正常分泌5-HT的功能。

4.来自河南商丘第一人民医院内分泌科彭红侠医生的提问：长期失眠会严重影响糖尿病患者身心康复，对于糖尿病伴有睡眠障碍的患者，应该如何治疗？镇静催眠药长期服用会出现耐受，又该如何应对呢？中医治疗失眠有哪些有效方法，与西医相比优势在哪里？

6.来自包头精神卫生中心王敏医生的提问：氯硝西泮说明书中标明该药用于抗癫痫，但临床上大量用于失眠治疗，尤其是常年服用产生依赖的失眠患者，往往难以断药。患者住院后这样使用是否合理，是否违背了说明书的原有用途，怎样避免此类情况？如何处理既能体现用药的合理性又能解决患者的失眠问题。

7.来自山东省烟台市心理康复医院林绍玲医生的提问：临床在应用镇静催眠药时的技巧有哪些，如何预防药物依赖和耐受性的产生。能否真正研制一种既可以缩短入睡潜伏期同时增加深睡眠，而且不影响睡眠结构，还没有依赖性的纯绿色催眠药。

我们一直在努力开发新型的镇静催眠药物，从一些天然的中药、食物中筛选。我们发现腺苷，即ATP的代谢产物，是强效促眠物质，腺苷A2A受体的激动剂是非常好的不影响睡眠结构的强效促眠物质，但它不能通过血脑屏障，如何开发成催眠药，是一个漫长的过程。

8.还是来自山东省烟台市心理康复医院林绍玲医生的提问：对老年患者临床使用镇静催眠药需要掌握什么原则？

答：老年人的药代动力学、药效学都发生了改变，随着年龄增长，机能衰退，机体对药物的代谢能力降低。此外，老年人对镇静催眠药敏感性增加。因此，对老年人使用镇静催眠药，第一，原则是降低给药剂量；第二，尽量选择半衰期短的药物，以免影响患者白天的反应能力，避免发生跌倒等意外事件；第三，对于长期用药的患者，可以选择褪黑素受体激动剂。老年人失眠往往与节律紊乱相关，老年人早睡早起，白天会小睡，使用褪黑素受体激动剂有效，而且长期用药不会产生依赖。

9.来自吉林省人民医院庆疆医生的提问：怎样预防药物依赖？成瘾后如何戒断？

10.来自河南省驻马店市精神病医院赵艳华医生提问：如何看待小剂量抗精神病药物治疗失眠？虽然不主张应用，为什么还会有人应用？

答：抗精神病药物治疗失眠，虽然有一定的疗效，但这类药物的副作用比较多，比如三环类抗抑郁药或抗精神病药奥氮平，都有很多的副作用，我们不建议使用。一些患者可能合并精神心理问题，临床治疗时可能会考虑使用此类药物。

11.来自西安市阎良铁路医院王礼群医生的提问：失眠症选择药物治疗的时机、条件应该如何把握？

答：在临床上，偶尔失眠不需要使用镇静催眠药。如果在2周之内反复失眠，严重影响白天的工作，建议间断使用镇静催眠药。有些人对使用镇静催眠药非常排斥，怕影响到智力、记忆力和反应能力，但是如果不用的话，长期失眠对机体的损伤比偶尔用一次镇静催眠药更大，所以对一些反复失眠的患者，建议间断、短期使用镇静催眠药，改善睡眠，提高整体健康水平。

12.来自洛阳精神卫生中心李晓阳医生的提问：黛立新对轻中度抑郁焦虑，起效快，效果不错，但精神科医生很少使用，可能是考虑到停药症状会反复，请问黛力新的药理机制如何？氯氮平和氯硝西泮为什么不能合并使用？

答：黛立新是两种成分的复合物，一种是五羟色胺再摄取抑制剂，是抗抑郁药的主要成分。另一种是多巴胺D2受体拮抗剂，是抗精神病药。抑郁症患者大多伴有失眠，药物改善抑郁症状的同时也改善了失眠。黛立新抗抑郁作用很强，但副作用比较多，特别是阻断D2受体的严重不良反应。另外，有些患者用了以后可能会增加自杀倾向。

氯氮平和氯硝西泮都是中枢性抑制药，同时使用的话，有相加作用，加强中枢的抑制作用，特别对于一些心肺功能不好的患者，可能造成严重的抑制作用。

13.来自嘉兴市康慈医院李国荣医生的提问：门诊失眠患者BDZs类药物的长期使用可能会带来哪些问题？长期使用的患者如何选择替代药物？

答：慢性失眠患者长期用各种药物效果还不理想的话，建议去做临床PSG脑电监测，判断是不是矛盾性睡眠。有些患者自我感觉没睡着，实际上脑电记录显示睡眠量和正常人接近。在看到自己的脑电记录数据以后，有一部分患者相信自己实际是睡着了，睡眠状态改善。但有部分患者仍然不能接受这个事实，像这类患者需要进行一些心理治疗，或结合其他治疗，如光疗等。如果睡眠脑电记录是失眠状态的话，可根据具体情况用药。

15.来自乐山市人民医院余晖平医生的提问：乳腺癌患者服用抗肿瘤药物可能导致的顽固失眠，药物治疗该如何选择？

答：乳腺癌患者如果出现严重的失眠，我们建议：如果是入睡困难，选用短效药，像奥沙西泮、唑吡坦等药物进行治疗。如果整晚都难以入睡，可以选用中效药物治疗。另外，乳腺癌患者可能因癌症产生焦虑或抑郁，要给予心理疏导。

16.来自天津刘林林医生的提问：临床上有好多老年人十几年甚至二十几年每天服用安定类药物助眠，但就诊时还会有睡眠问题。因常年服药，产生耐受性和依赖性，对认知也会有影响。类老年患者该如何更好地用药，才能更好地改善睡眠，减少不良反应。

答：老年人大多有睡眠节律紊乱，对老年长期慢性失眠患者，建议尝试使用褪黑素受体激动剂，长期使用不会产生耐受和依赖。另外，白天多照光、多活动、白天尽量不要睡觉，维持白天高觉醒，有利于夜间的睡眠。

17.来自中国康复研究中心张伟医生的提问：目前有很多饮料里面含有GABA和褪黑素，您怎样看待这种饮料的功效，近期是否有GABA类的安眠药物问世？

答：对于含有GABA和褪黑素的饮料，一般不建议使用。褪黑素的半衰期很短，所以对改善睡眠效果并不理想。GABA作用靶点在GABAA受体上，有较强的中枢抑制效应，长期使用会产生耐受和依赖。如果有睡眠障碍，建议到医院做检查，再决定是否用药及使用哪一类镇静催眠药。近期没有文献报道新型GABA类的安眠药物问世。

19.来自伍仲珮纪念医院么宪伟医生的提问：睡眠异动如何优化选药方案？

答：首先要判断它到底是哪一种类型的睡眠异动。如果是REM睡眠行为异常，建议使用多巴胺受体激动剂。临床上这类患者5～6年以后大多发展为帕金森病，可能与多巴胺系统功能障碍有关。另外，也可使用氯硝西泮。如果是儿童的话可能是惊醒，一般不用药物治疗，但如果很严重，可用地西泮。

21.来自群友的提问：氯硝西泮是否有引起类似心衰表现的情况发生。

答：常规剂量下，没有氯硝西泮引起类似心衰表现的报道。氯硝西泮对正常人的心脏没有多大的影响，但氯硝西泮是强效的中枢抑制性药物，对于心脏传导阻滞的患者，不建议使用。

22.来自群友的提问：上面所讲的药物很多是可以减少睡眠延迟的，其中哪一类药物可用于经常早醒的患者。

23.来自群友的提问：对于筛选睡眠类药物药理实验研究方面，有哪些简单方便有效的研究方法。

答：睡眠的基础研究中，我们在筛选这些镇静催眠药的时候，常用的简单的方法是检测动物的运动量。如果动物用药后，运动量降低，证明药物可能具有镇静催眠作用。另外，可检测亚适剂量戊巴比妥的翻正反射丢失时间。但真正能判断药物是否有镇静催眠作用，黄金指标是脑电波监测。因为动物实验中，动物不运动，也可能是安静不动，并不一定是睡眠，必须通过动物的脑电来判断是不是真正睡眠。

24.来自群友的提问：如何对儿童、孕妇特殊失眠障碍患者用药？

答：对于儿童失眠，一般不建议使用药物，通常做一些睡眠卫生指导，可能会改善，除非是严重的失眠，可能会用些药物。对于孕妇，也是同样不建议使用催眠药，因为很多镇静催眠药物脂溶性很高，易通过血脑屏障和胎盘屏障，导致胎儿呼吸抑制。