四氢嘧啶类化合物的合成

陈识峰

(浙江永宁药业股份有限公司，浙江 台州 318020)

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四氢嘧啶类化合物的合成

陈识峰*

(浙江永宁药业股份有限公司，浙江 台州 318020)

以羰基衍生物，取代1,3-二羰基化合物，脲和硫脲为原料，经固定化青霉素酰化酶催化的Biginelli反应合成了22个四氢嘧啶类化合物(1a～1v)，其中1s和1v为新化合物，其结构经1H NMR，13C NHR和IR表征。研究了溶剂、反应温度、反应时间和物料比γ[n(苯甲醛) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]对1a产率的影响。结果表明：在最佳反应条件(固定化青霉素酰化酶为催化剂，乙醇为溶剂，γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0，于50 ℃反应6 h)下，1a产率最高(85%)。

Biginelli反应； 催化； 固定化青霉素酰化酶； 合成； 四氢嘧啶类化合物

四氢嘧啶类化合物(1)具有广泛的生物活性与药理活性，可作为钙通道阻断剂[1]、α-肾上腺素能和神经肽(NPY)受体拮抗剂[2]、抗高血压药[3]、抗病毒药[4]和抗炎剂[5]等，近年来引起了研究人员的广泛关注。首例通过Biginelli反应[6]合成1是在乙醇回流条件下由HCl催化完成，但反应产率只有20%～50%。在此基础上，人们利用H2SO4[7]、p-TSA[8]等强质子酸，InBr3[9]、 I2[10]、 LiBr[11]、 ZrCl4[12]、 Cu(OTf)2[13]等路易斯酸，[Bmim][FeCl4][14]等离子液体，脯氨酸衍生物[15]等有机小分子催化剂，牛血清白蛋白[16]等生物催化剂提高Biginelli反应的产率。另外，人们还利用微波[17]、超声[18]等辅助催化技术提高无溶剂等Biginelli反应的收率。然而上述方法有污染环境、需要强酸条件、反应条件苛刻、催化剂价格昂贵或毒性强、反应产率低等缺陷。

Scheme 1

酶作为一种绿色环保的催化剂在有机合成和工业化生产中的应用越来越多[19-20]。其催化效率是无机催化剂的1010倍。研究表明酶除了具有催化天然底物的能力还具有催化非天然反应的能力，而且酶对底物有高度的专一性，每种酶只促进一定的反应，生成一定的产物，产物的纯度很高。

目前有关生物催化的Biginelli反应报道较少，例如牛血清白蛋白[16]，但是仍然存在催化剂价格昂贵、不易工业化等缺点。另外，螺杂环取代的化合物则可以作为抗肿瘤药[21]，抗结核剂[22]，抗微生物药[23]，抗分枝杆菌药[24]，抗真菌剂[25]，和抗氧化剂[26]等，但是已报道的吲哚环取代四氢嘧啶化合物的合成方法均采用溶剂加热回流下路易斯酸[27-30]或浓盐酸[31]等强酸性催化的反应条件，容易产生废液，而且工业生产上对设备要求高，酶催化的上述反应未见报道[32]。

本文以醛、酮和缩醛等羰基衍生物，各种取代的1,3-二羰基化合物和缩酮，脲和硫脲为原料，经固定化青霉素酰化酶催化的Biginelli反应合成了22个四氢嘧啶类化合物(1a～1v)，其中1s和1v为新化合物，其结构经1H NMR，13C NHR和IR表征。研究了溶剂、反应温度、反应时间和物料比γ[n(苯甲醛) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]对1a产率的影响。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

B-540 Buchi型熔点仪(温度计未校正)；Bruker AM-500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Bruker VECTOR-22 型红外光谱仪(KBr压片)。

固定化青霉素酰化酶(200 U·g-1)，杭州创科生物科技有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1a～1q的合成(以1a为例)

在单口瓶中加入苯甲醛106 mg(1 mmol)，脲90 mg(1.5 mmol)，乙酰乙酸乙酯130 mg(1 mmol)，固定化青霉素酰化酶150 mg和乙醇15 mL，于50 ℃反应6 h。过滤，滤饼用乙醇(5 mL)洗涤，合并滤液和洗液，转移至单口瓶中，加水8 mL，静置重结晶得白色固体，过滤，滤饼用水(2×5 mL)洗涤，干燥得1a 221 mg。

用类似方法合成1b～1q。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1a)： 白色固体，产率85%， m.p. 202～205 ℃;1H NMRδ: 9.19(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.29(m, 5H), 5.14(s, 1H), 3.97(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.09(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 244, 3 189, 2 979, 2 939, 2 812, 1 731, 1 701, 1 647, 1 515 cm-1。

4-(4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1b)： 白色固体，产率81%， m.p. 168～170 ℃;1H NMRδ: 9.20(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.21(m, 4H), 5.13(s, 1H), 3.97(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 242, 3 114, 2 981, 2 956, 2 835, 1 680, 1 669, 1 650, 1 575 cm-1。

4-(4-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1c)： 白色固体，产率80%，m.p. 195～197 ℃;1H NMRδ: 9.23(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.51(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.19(d,J=7.5 Hz, 2H), 5.12(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 242, 3 115, 2 979, 1 703, 1 647, 1 572, 1 485, 1 459, 1 422 cm-1。

4-(4-硝基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1d)： 黄色固体，产率54%， m.p. 207～210 ℃;1H NMRδ: 9.34(s, 1H), 8.21(d,J=7.0 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.50(d,J=7.0 Hz, 2H), 5.27(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.98(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 241, 2 983, 1 726, 1 705, 1 647, 1 581, 1 362, 1 209, 1 156, 1 037 cm-1。

4-(3-硝基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1e)： 黄色固体，产率62%， m.p. 225～217 ℃;1H NMRδ: 9.36(s, 1H), 8.13(d,J=7.0 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.66(m, 2H), 5.28(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.98(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 329, 3 215, 3 103, 2 965, 1 707, 1 688, 1 628, 1 525, 1 455, 1 375, 1 346, 1 266, 1 222, 1 086 cm-1。

4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1f)： 白色固体，产率57%， m.p. 195～197 ℃;1H NMRδ: 9.10(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.78(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.5 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 3.92(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.02(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 234, 3 100, 2 934, 1 707, 1 654, 1 589, 1 507, 1 463, 1 419, 1 329, 1 285, 1 242, 1 224, 1 127, 1 093 cm-1。

4-(4-甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1g)： 白色固体，产率78%， m.p. 202～204 ℃;1H NMRδ: 9.13(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.12(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.86(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.08(s, 1H), 3.96(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.10(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 256, 3 106, 2 957, 1 725, 1 699, 1 636, 1 598, 1 486, 1 462, 1 286, 1 240, 1 173, 1 100, 1 025 cm-1。

4-(4-羟基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1h)： 白色固体，产率71%， m.p. 230～232 ℃;1H NMRδ: 9.31(s, 1H), 9.10(br s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.02(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.02(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 287, 2 982, 1 691, 1 639, 1 514, 1 453, 1 367, 1 227, 1 100, 1 022 cm-1。

4-(苯并-[d]-[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1i)： 黄色固体，产率83%， m.p. 187～189 ℃;1H NMRδ: 9.16(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.82(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.72(d,J=2.0 Hz, 1H), 6.67(dd,J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 5.04(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 250, 3 105, 2 960, 1 712, 1 651, 1 598, 1 561, 1 486, 1 460, 1 283, 1 242, 1 175 cm-1。

4-(4-二甲氨基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1j)： 黄色固体，产率80%， m.p. 195～196 ℃;1H NMRδ: 9.08(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.64(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.02(d,J=3.0 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.83(s, 6H), 2.21(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 243, 3 114, 2 977, 1 720, 1 702, 1 649, 1 618, 1 526, 1 456, 1 365, 1 289, 1 221, 1 168 cm-1。

6-甲基-2-氧代-4-(噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1k)： 褐色固体，产率61%， m.p. 230～232 ℃;1H NMRδ: 9.18(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.46～7.44(m, 1H), 7.14～7.13(m, 1H), 6.98～6.97(m, 1H), 5.20(d,J=3.5 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.15(t,J=7.5 Hz, 3H); IRν: 3 423, 3 243, 1 651, 1 555 cm-1。

6-甲基-2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1l)： 黄色固体，产率62%， m.p. 216～218 ℃;1H NMRδ: 9.31(br s, 1H), 8.44(d,J=4.5 Hz, 2H), 7.80(br s, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 5.19(d,J=3.0 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.06(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 349, 3 228, 3 123, 2 978, 2 841, 1 659, 1 506, 1 461, 1 278, 1 059 cm-1。

5-乙氧羰基-4-丙基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1m)： 白色固体，产率75%， m.p. 177～179 ℃;1H NMRδ: 8.91(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.06～4.02(m, 3H), 2.14(s, 3H), 1.33～1.16(m, 7H), 0.83(t,J=6.5 Hz, 3H); IRν: 3 247, 1 721, 1 646 cm-1。

4-苄基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1n)： 白色固体，产率73%， m.p. 195～196 ℃;1H NMRδ: 8.71(s, 1H), 7.25～7.17(m, 4H), 7.04(m, 2H), 4.31(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.66(d,J=5.5 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.57(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 245, 1 700, 1 635 cm-1。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-苯基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1o)： 白色固体，产率82%， m.p. 152～155 ℃;1H NMRδ: 9.29(s, 1H), 7.86(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.36～7.41(m, 7H), 7.28～7.32(m, 3H), 5.24(d,J=3.4 Hz, 1H), 3.71(q,J=14.2 Hz, 2H), 0.71(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 250, 3 112, 2 983, 1 705, 1 651, 1 610, 1 572, 1 480, 1 451, 1 423, 1 375, 1 290, 1 221, 1 082, 1 010 cm-1。

4-苯基-5-乙酰基-6-甲基-3， 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(1p)： 白色固体，产率83%， m.p. 182～184 ℃;1H NMRδ: 9.16(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.33～7.23(m, 5H), 5.24(d,J=2.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.09(s, 3H); IRν: 3 254, 1 693, 1 672 cm-1。

6-甲基-4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1q)： 黄色固体，产率75%， m.p. 232～234 ℃;1H NMRδ: 10.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.35～7.20(m, 5H), 5.16(s, 1H), 4.01～3.99(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.08(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 327, 3 171, 3 102, 2 979, 1 670, 1 572, 1 464, 1 370, 1 326, 1 283, 1 194, 1 175, 1 117, 1 026 cm-1。

(2) 1r～1v的合成(以1r为例)

在单口瓶中加入靛红147 mg(1 mmol)，脲90 mg(1.5 mmol)，乙酰乙酸乙酯130 mg(1 mmol)，固定化青霉素酰化酶150 mg和乙醇15 mL，于50 ℃反应8 h。过滤，滤饼用乙醇5 mL洗涤，合并滤液和洗液，转移至单口瓶中，搅拌下加入水8 mL，静置重结晶得白色固体，过滤，滤饼用水(2×5 mL)洗涤，干燥得1r 211 mg。

用类似方法合成1s～1v。

螺[4.3′]羟基吲哚-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1r)： 白色固体，产率70%， m.p. 297～299 ℃;1H NMRδ: 10.23(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.16(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.11(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.90(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 2.23(s, 3H), 0.79(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 454, 3 218, 3 075, 2 975, 1 770, 1 670 cm-1。

螺[4.3′]羟基吲哚-1，2，3，4-四氢-6-苯基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1s)： 黄色固体，产率68%， m.p. 224～226 ℃;1H NMRδ: 10.31(s, 1H), 9.45(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.41(m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.27(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.20(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.94(t,J=7.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.47(m, 2H), 0.51(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 177.8, 165.1, 151.7, 151.0, 142.7, 138.5, 135.1, 133.2, 133.1, 129.8, 129.7, 129.3, 124.1, 123.9, 122.3, 110.0, 97.5, 63.7, 19.5, 14.0; IRν: 3 414, 3 308, 3 075, 1 720, 1 700 cm-1。

螺[4.3′]羟基吲哚-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-甲酰苯胺(1t)： 黄色固体，产率62%， m.p. 128～130 ℃;1H NMRδ: 10.14(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.38(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.24(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.17(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.94(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.89(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.71(d,J=7.5 Hz, 1H), 2.01(s, 3H); IRν: 3 422, 3 268, 1 750, 1 720 cm-1。

5′-溴-螺[4.3′]羟基吲哚-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1u)： 黄色固体，产率70%， m.p. 293～295 ℃;1H NMRδ: 10.39(s, 1H), 9.44(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.36(dd,J=8.0 Hz, 6.0 Hz， 1H), 7.27(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.33(s, 3H); IRν: 3 430, 3 320, 3 150, 1 710, 1 695, 1 670 cm-1。

5′-溴-螺[4.3′]羟基吲哚-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸甲酯(1v)： 黄色固体，产率71%， m.p. 297～299 ℃;1H NMRδ: 10.39(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.50(dd,J=8.5 Hz, 6.5 Hz，1H), 7.26(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 2.25(s, 3H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 177.8, 165.4, 151.9, 151.1, 142.5, 132.1, 126.9, 126.8, 113.6, 112.1, 97.2, 64.1, 19.0, 18.9; IRν: 3 434, 3 318, 3 075, 1 750, 1 660 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a和1r的合成为例，苯甲醛/靛红1 mmol，研究了溶剂、反应温度、反应时间和物料比γ[n(苯甲醛/靛红) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]对1a/1r产率的影响，结果见表1。

由表1可见，催化剂能催化苯甲醛、脲和乙酰乙酸乙酯的Biginelli反应(No.1和No.2)，且催化剂在50 ℃乙醇溶液中，反应6 h时催化效率最高(85%，No.2～No.6)，而温度低或时间短导致反应产率偏低，当反应温度超过酶最佳催化温度时同样导致反应产率降低。在有机溶剂THF和乙腈中，可能由于酶失活导致反应无法进行(No.7～No.8)。继续增加催化剂使用量对反应产率的提高效果不大(No.9和No.10)，表明已达到催化剂的最佳反应浓度，而减少催化剂使用量时反应产率出现明显下降。当γ=1.0∶1.5∶1.0时反应收率最高(No.4， No.11和No.12)。

相对于固定化青霉素酰化酶(表1，No.15～No.16)，催化剂ZnCl2和BiCl3的催化效果差，虽然浓硫酸催化效果较好，但强腐蚀性限制了其工业化应用。

综上所述，在固定化青霉素酰化酶催化作用下，γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0，乙醇为溶剂，于50 ℃反应6 h时反应效果最佳(85%)。

2.2 底物适应性

在最优条件下，考察了底物的适应性(Scheme 1)。结果表明：缩醛和缩酮的反应产率略低于醛和酮，可能原因是缩醛和缩酮的保护基空间位阻导致反应产率偏低(1a, 1r和1u);在对位取代上，卤素、羟基、甲氧基和二甲氨基取代的芳香醛反应产率较高，而硝基取代由于强吸电子效应导致反应产率偏低(1a～1d, 1g～1j);在芳香醛间位取代上，甲氧基取代由于给电子效应反应产率较高(1i)，而具有吸电子效应的间位硝基取代则导致产率偏低(1e);在芳香醛邻位取代上，甲氧基取代由于空间位阻导致反应产率偏低(1f);杂环取代的芳香醛由于吸电子效应导致反应产率略低(1k和1l)，而脂肪醛由于给电子效应反应产率较高(1m和1n);硫脲，1,3-二羰基化合物的取代基对固定化青霉素酰化酶催化的Biginelli反应产率影响不大(1a和1o～1q);和苯甲醛反应相比，靛红和5-溴靛红由于空间位阻和吸电子效应的影响，反应产率略低(1r～1v);5位上卤素取代基对靛红反应产率基本没有影响(1s～1v)。当反应底物换成靛红时，受2,3-吲哚二酮空间位阻和吸电子效应的影响，反应时间需要适当延长(表1，No.13和No.14)。

表1 反应条件对1a和1r产率的影响a

a固定化青霉素酰化酶；bZnCl2；cBiCl3；d浓硫酸。

3 结论

以醛、酮和缩醛等羰基衍生物，各种取代的1,3-二羰基化合物和缩酮，脲和硫脲为原料，经固定化青霉素酰化酶催化的Biginelli反应合成了22个四氢嘧啶类化合物(1a～1v)，其中1s和1v为新化合物，研究了溶剂、反应温度、反应时间和物料比γ[n(苯甲醛)∶n(脲)∶n(乙酰乙酸乙酯)]对1a产率的影响。结果表明：在最佳反应条件(固定化青霉素酰化酶为催化剂，乙醇为溶剂，γ=1.0∶1.5∶1.0，于50 ℃反应6 h时)下，1a收率最高(85%)。该反应具有反应条件温和，绿色环保，操作简便，反应后处理简单，对于不同底物具有良好的适用性，催化剂价廉易得，可重复利用的优点，适合工业化生产。

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Syntheses of Tetrahydro-pyrimidine Compounds

CHEN Shi-feng*

(Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co., Ltd., Taizhou 318020, China)

Twenty-two tetrahydro-pyrimidines(1a～1v, 1s and 1v were novel compounds) were synthesized using carbonyl derivatives, substituted 1,3-dicarbonyl compounds, urea and thiourea as the starting materials, by an efficient immobilized penicillin G amidase catalyzed Biginelli reaction. The structures were characterized by1H NMR ,13C NHR and IR. The effects of solvent, reaction temperature, reaction time and materials ratioγ[n(benzaldehyde)∶n(urea)∶n(ethyl acetoacetate)] on the yield of 1a were researched. The results showed that 1a could be obtained with the highest yield (85%) under the optimum reaction conditions (immobilized penicillin G amidase as the catalyst, ethanol as the solvent,γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0, at 50 ℃ for 6 h).

Biginelli reaction; catalysis; immobilized penicillin G amidase; synthesis; tetrahydropyrimidine compound

2016-06-15；

2016-12-27

黄岩区重大科技计划项目(2004016)

陈识峰(1985-)，男，汉族，浙江台州人，博士，主要从事新药的研究与开发工作。 E-mail： wars01@zju.edu.cn

R978.1; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16153