化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎的临床研究

祝敬燕 董玲玲 刘洪星

(山东省潍坊市中医院肿瘤中心，山东 潍坊 261000)

化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎的临床研究

祝敬燕 董玲玲△刘洪星

(山东省潍坊市中医院肿瘤中心，山东 潍坊 261000)

目的 观察化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎的疗效及安全性。方法 将90例胃癌化疗相关口腔黏膜炎患者随机分为2组，治疗组45例予化毒生肌散外敷患处，并用0.9%氯化钠注射液漱口；对照组45例予0.9%氯化钠注射液漱口。观察2组治疗前后口腔黏膜炎严重程度分级、疼痛数字评分法(NRS)评分变化，统计2组患者黏膜愈合时间，观察记录不良反应。结果 从第5 d起，2组化疗相关口腔黏膜炎严重程度分级比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组较对照组明显减轻；第3、7、14 d 2组NRS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组；2组愈合时间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组愈合时间早于对照组，且治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗过程中未发现明显不良反应。结论 化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎效果较好，且安全性高。

口炎；胃癌；抗肿瘤联合化疗方案；中药疗法

化疗相关口腔黏膜炎是胃癌化疗的常见毒副反应，不仅影响患者的进食、咀嚼和语言交流功能，甚至导致化疗方案的修改或药物的减量，直接影响患者的预后。虽然多国肿瘤支持治疗协会的黏膜炎研究组/国际社会口腔肿瘤学会(MASCC/ISOO)给出了化疗相关口腔黏膜炎的治疗建议[1]，但受限于成本效益问题，大多临床推广应用效果不佳。2014-01—2015-12，我们采用化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎45例，并与0.9%氯化钠注射液漱口治疗45例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 于胃癌化疗后出现单个或多个大小不等的溃疡于两侧颊黏膜、上下唇黏膜、上颚或舌尖、舌腹等处，表面被覆有黄白色的伪膜，周围黏膜组织充血明显，局部灼热疼痛明显，常影响讲话和进食[2]。中医辨证为热毒炽盛证[3]。

1.1.2 纳入标准 ①符合诊断标准及中医辨证标准；②年龄为18～65岁，男女性别不限；③在胃癌化疗周期中，根据世界卫生组织(WHO)评分系统，发生Ⅰ度及以上口腔黏膜炎；④体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；⑤患者自愿接受本研究治疗，签署知情同意书，知情同意过程符合药品临床试验管理规范(good clinical practice，GDP)有关规定。

1.1.3 排除标准 ①患有严重的肾、肝、心血管、代谢、消化、泌尿、神经或精神系统、自身免疫系统疾病者，或经研究者判定不能进入临床试验者；②合并口腔溃疡等疾病者；③在筛选前不接受研究人员要求的相关检查，或筛选前曾使用相关治疗药物者；④依从性差的患者。

1.2 一般资料 全部90例均为我中心胃癌化疗后3 d内出现口腔黏膜炎患者，经SPSS编码的随机序号根据入组顺序分为2组。2组一般资料比较(见表1)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 2组一般资料比较

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 每日餐后及睡前以0.9%氯化钠注射液漱口。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加化毒生肌散外敷。药物组成：人工牛黄1 g，乳香5 g，珍珠粉2 g，黄连5 g，没药5 g，冰片3g，雄黄5 g，甘草3 g，青黛5 g，儿茶3 g，三七粉3 g，血竭5 g。牛黄、冰片研细，雄黄、珍珠粉分别水飞或粉碎成极细粉，其余粉碎成细粉，然后混合上述粉末配研，过筛，混匀备用。用药方法：化毒生肌散涂抹患处，每日3次。

1.3.3 疗程 2组疗程均为14 d。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 主要疗效指标 根据WHO评分系统，观察2组治疗前后口腔黏膜炎严重程度分级变化及口腔黏膜病变愈合时间。0级：没有口腔黏膜炎的表现；1级：黏膜充血，轻度疼痛，轻度吞咽困难，能进固体食物；2级：黏膜充血溃疡，中度吞咽苦难，能进软食；3级：黏膜溃疡，重度吞咽困难，仅能进流食；4级：黏膜溃疡，不能进食，需肠内或肠外营养支持[4]。

1.4.2 次要疗效指标 治疗前后采用疼痛数字评分法(NRS)评价2组患者口咽部疼痛程度。0分：无痛；1～3分：轻度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛；10分：极度疼痛[5]。

1.4.3 安全性指标 ①不良反应；②实验室检查(血常规、肝肾功能)。根据不良反应与研究药物之间可能存在的关系评定为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关和无法判定。不良反应发生率=[(肯定有关例数+可能有关例数+无法判定例数)/用于评价安全性的全部病例数]×100%。

1.5 疗效标准 治愈：14 d内疼痛和其他症状完全消失，进食不受影响，黏膜颜色恢复，溃疡面完全愈合；显效：治疗后疼痛缓解2级以上，可进流食，黏膜颜色改善，溃疡面缩小70%以上；无效：疼痛程度基本未缓解，影响进食，溃疡面无变化，其他症状未改善，达不到显效标准[6]。

2 结 果

2.1 2组化疗相关口腔黏膜炎严重程度分级比较 见表2。

表2 2组化疗相关口腔黏膜炎严重程度分级比较 例

表2数据经秩和检验显示，在治疗后第1、3 d，2组化疗相关口腔黏膜炎严重程度分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；第5、7、10、14 d 2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组严重程度较对照组明显减轻。

2.2 2组口腔黏膜愈合时间比较 见表3、图1。

表3 2组口腔黏膜愈合时间比较 ±s

图1 2组愈合时间分析曲线

由表3、图1可见，2组愈合时间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组愈合时间早于对照组。

2.3 2组NRS评分比较 见表4。

表4 2组NRS评分比较 分，

由表4可见，2组治疗后第1 d NRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，第3、7、14 d 2组NRS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.4 2组临床疗效比较 见表5。

表5 2组临床疗效比较 例

由表5可见，2组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。2.5 安全性评价 2组治疗过程中未发现明显不良反应，治疗中部分患者有恶心、呕吐、乏力症状及白细胞计数减少，但我们认为上述症状与化疗相关毒副反应有关，治疗组未发现明显肝肾毒性。3 讨 论

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，是继肺癌、肝癌之后导致死亡的第3位恶性肿瘤[7]。大部分胃癌患者确诊时已属进展期，单纯手术治疗效果较差。化疗作为胃癌综合治疗的重要组成部分，在胃癌综合治疗中越来越受到重视[8-9]。化疗相关口腔黏膜炎是胃癌化疗中常见的毒副反应，有学者统计分析了5项胃癌Ⅲ期临床试验发现，化疗相关口腔黏膜炎的发生率为6.3～32%[10]。氟尿嘧啶、氟尿嘧啶衍生物及蒽环类药物可能是导致化疗相关口腔黏膜炎发生的主要药物。其发生机制相对复杂，包括DNA损伤、非DNA伤害和活性氧簇(ROS)引发的一系列事件。通常认为，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对增殖旺盛的组织细胞亦产生毒性作用，即阻断DNA复制，抑制黏膜细胞增殖，破坏黏膜上皮细胞的生长，造成黏膜萎缩、变薄、脆性增加，抵御病原菌的能力下降，继而导致口腔黏膜炎。还有研究显示，化疗能够激活转录因子核因子B(NF-κB)，进而上调促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)，最终导致组织损伤[11]。目前在治疗上，除加强口腔护理，避免进食辛辣刺激、过烫食物外，还可选用角质细胞生长因子-1、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、冷冻疗法、激光疗法治疗[12-13]，但治疗效果仍然不是十分理想。虽然MASCC/ISOO给出了很多治疗方法，但需要更高循证依据的支持[14]。化疗相关口腔黏膜炎不但增加了患者的痛苦，给化疗方案的实施带来困难，还增加了患者的经济负担。

中医药以整体观念结合微观辨证为原则，在治疗口腔溃疡性疾病方面积累了一定的临床经验。中医学认为，化疗相关口腔黏膜炎属口疮范畴。“口疮”之名始见于《内经》。如《素问·气交变大论》曰:“岁金不及，炎火乃行……民病口疮，甚则心痛。”指出口疮的发病因素为火热上行。《圣济总录·口齿门》曰：“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也。又有胃气弱、谷气少、虚阳上发为口疮者，不可执一而论，当求所受之本也。”指出了口疮不但与心脾热盛有关，还与脾胃虚弱、虚阳上浮有关。关于化疗引起“口疮”的病因病机，现代医家争论较多，但总不外正虚邪盛，火热上炎为主。胃癌患者禀性脾胃不足，健运失司，湿热蕴结，复加化疗之火热毒性药物损伤，引起人体气血津液不足，阴阳的偏胜或偏衰，导致热毒火旺，“毒火”循经上攻，直犯口腔，灼伤血络；或火热之邪耗气伤津，津不上承，虚火上炎，灼伤血络，口腔薄膜破溃受损，导致口疮的发生[15-16]。其病变虽然位于口腔内，但与心、肝、脾、胃等脏腑皆有联系；从经络循行来看，与脾(胃)、心的关系最为密切[17]。临床辨治时要抓住“虚火”和“毒火”两大关键病理因素，以清热凉血、泻火解毒、祛腐生肌为主要治则。化毒生肌散具有清热解毒、消肿止痛、敛疮生肌的作用，方中牛黄清热解毒，外用善治疮疡；黄连清热燥湿，泻火解毒，善清中焦脾胃之湿热；三七散瘀止血，消肿定痛；血竭外用活血化瘀，敛疮生肌。以上四药或燥湿、或解毒、或敛疮、或生肌，表里同治，标本兼顾，共为君药。臣以活血止痛、消肿生肌之乳香、没药，活血止痛、燥湿敛疮之儿茶，以缓解局部热毒血瘀互结之疼痛。佐以珍珠母止血收敛；青黛清热解毒，凉血泻火；雄黄燥湿解毒；冰片清热散毒，既助君药解毒敛疮，又助臣药生肌止痛。最后以甘草为使，调和诸药之性，使整方解毒生肌，各司其职。诸药混合以酒或水为引，湿敷于黏膜破损处从而解毒敛疮，祛腐生肌。

本研究结果显示，化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎具有良好的疗效，可缩短黏膜愈合时间，减轻口腔黏膜炎的分级，缓解疼痛，且效果均优于对照组(P<0.05)。但第14 d时2组疼痛程度差异变小，分析原因为随着化疗时间的推移，化疗的毒副反应减轻，加之机体的自愈能力，患者口腔黏膜炎开始好转。2组均未发现明显不良反应，具有良好的安全性。综上所述，化毒生肌散在促进胃癌化疗相关口腔黏膜炎的愈合和缓解疼痛方面疗效显著。化毒生肌散对胃癌化疗相关口腔黏膜炎的治疗作用，不仅可以降低相关治疗成本，而且可以为后续治疗的开展提供保障，具有一定的应用价值。

本研究初步探讨研究和验证了化毒生肌散治疗胃癌化疗相关口腔黏膜炎的疗效及其安全性。根据方案，研究组成员讨论达成一致意见，纳入病例符合化疗相关口腔黏膜炎的诊断，但是由于组内及组间使用了不同的化疗方案，可能影响口腔黏膜炎的分级、治疗疗效评价。另外，虽然本研究入组病例结合微观辨证，符合热毒炽盛，但是西医系统进行中医证候评价存在局限性。因此，有待在后续的研究中入组化疗方案相似的病例，以及在中医系统开展中医证候疗效评价，通过中西医疗效评价相结合的方式，为化疗相关口腔黏膜炎的临床治疗提供循证医学依据。

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(本文编辑：曹志娟)

Clinical observation of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer

ZHUJingyan,DONGLingling,LIUHongxing.

CancerCenter,WeifangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinShandongProvince,Shangdong,Weifang261000

Objective To observe the efficacy and safety of Huadu-shengji powders on the treatment of chemotherapy-related oral mucositis in patients with gastric cancer. Methods 90 gastric cancer patients with chemotherapy-related oral mucositis were randomly divided into two groups. The treatment group (n=45) were treated by external application of Huadu-shengji powders and mouthwash of 0.9% sodium chloride injection, the control group (n=45) were treated by simple mouthwash of 0.9% sodium chloride injection. The severity grading of oral mucositis and the changes of Pain Digital Scoring (NRS) before and after treatment were observed in two groups. The mucosal healing time in two groups was evaluated and the adverse reactions were observed. Results There were statistical differences on severity grading of chemotherapy-related oral mucositis since the fifth day (P<0.05). The severity degree in treatment group was significantly lighter than control group. The score of NRS in treatment group was lower than that in control group at the 3th, 7th and 14th day(P<0.05).The healing time in treatment group was earlier than that in control group (P<0.05). The clinical efficacy in treatment group was better than that in control group (P<0.05). There were no serious adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Huadu-shengji powders have good effects on chemotherapy-related oral mucositis after gastric cancer, with high security.

Stomatitis; Gastric cancer; Anti-tumor combined chemotherapy regimen; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.011

祝敬燕(1972—)，女，副主任医师，硕士。从事恶性肿瘤的中西医结合临床研究工作。

R781.505.31；R730.5

A

1002-2619(2017)01-0044-05

2016-04-14)

△ 通讯作者：山东省潍坊市中医院肿瘤中心，山东 潍坊 261000