单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌的疗效及生存分析※

郝腾腾 吴 煜 崔 宁 曲 骞 谢湘兰

(中国中医科学院研究生院2016级博士研究生，北京 100700)

单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌的疗效及生存分析※

郝腾腾 吴 煜△崔 宁1曲 骞2谢湘兰3

(中国中医科学院研究生院2016级博士研究生，北京 100700)

目的 观察单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌的疗效，并根据中医证型、中药疗程、瘤体近期疗效等因素进行亚组分析,总结生存获益的相关因素。方法 共收集122例中晚期原发性肝癌患者，剔除4例，脱落11例，共观察107例，辨证分为肝郁血瘀证、脾虚痰凝证、肝肾阴虚证，均采用单纯中医辨证治疗，观察总体生存期(OS)及生存率，并对中医证型、中药疗程、实体瘤近期疗效等因素进行亚组分析，统计分析其与OS的关系。结果 在可评价的98例患者中，瘤体客观缓解率为11.22%，疾病控制率为60.20%。对所有病例进行生存分析显示中位OS为7.4个月，半年生存率为47%，1年生存率35%，2年生存率35%，3年生存率10%。脾虚痰凝证型组与肝郁血瘀证型组OS无明显差异。中药不同疗程亚组间OS比较差异有统计学意义(P<0.05)，且两两之间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。CR+PR组、SD组、PD组之间OS比较差异有统计学意义(P<0.05)，且两两之间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 单纯中医辨证治疗可以起到缩小肿瘤、稳定瘤体的作用，可以改善中晚期原发性肝癌患者的OS，但其生存获益可能与用药疗程、瘤体客观缓解等因素相关，尚未发现中医证型对生存疗效产生明显影响。

肝肿瘤；辨证论治；中药疗法；存活率分析

世界卫生组织(WHO) 发布的《全世界癌症报告2014》[1]指出，我国原发性肝癌的新增人数和死亡病例均占世界首位。原发性肝癌以肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为主，约占90%以上[2]。2015年我国恶性肿瘤报告显示在所有恶性肿瘤中，原发性肝癌发病率仍居第4位，而病死率仅次于肺癌、胃癌，居第3位[3]。该病起病隐匿，早期症状不明显，但进展迅速，70%～80%的患者就诊时已处于巴塞罗那分期(barcelona clinic liver cancer，BCLC)C期或D期，约只有20%的患者适合手术[4-5]。而经肝动脉介入栓塞化疗、消融、放疗等治疗的适用条件严格，限制了其临床开展。中医药是我国治疗原发性肝癌的特色及优势疗法，为该病综合治疗的重要构成部分。因其在改善生存质量、控制病情进展及延长生存等方面优势愈加明显，也成为目前临床研究热点。2013-04—2015-06，我们选取107例原发性肝癌患者进行单纯中医辨证治疗，观察其临床疗效，并总结生存获益的相关因素，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断及分期标准 参照中华人民共和国卫生部《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[6]。采用目前应用最广泛的分期系统，即巴塞罗那肝癌会议制订的分期标准(BCLC分期)[7]。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]。

1.1.3 纳入标准 符合原发性肝癌的西医诊断，且BCLC分期为B期、C期、D期；年龄≥18岁，性别不限；具有可测量的瘤体，包括术后复发者；经手术、介入、消融、放疗等抗肿瘤治疗结束2个月以上者；接受吴煜主任门诊单纯中医药治疗，且至少2个月者。

1.1.4 排除标准 近1个月内有严重的肝癌合并症，如肝癌破裂出血、肝性脑病，以及不受控制的感染者；兼患严重心脑血管、肾脏等严重疾病或出现严重精神障碍者；同时有其它恶性肿瘤予以治疗者；近1个月内参加过其他药品临床试验。

1.1.5 剔除标准 未按规定治疗，不可评价效果；由于各种原因导致中途停止治疗者；用药过程中接受西医治疗者；依从性差，病例记录严重不全，影响疗效判定者。

1.1.6 脱落标准 在结局事件发生前，由各种原因所致随访中断者。

1.2 一般资料 选取中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊接受单纯中医辨证治疗的中晚期原发性肝癌患者122例，剔除4例，脱落11例，观察数共107例。其中男83例，女24例。总体中位年龄60岁，男性中位年龄59岁，女性中位年龄66岁。

1.3 治疗方法 采用中医辨证治疗。①肝郁血瘀证处方：柴胡10 g，赤芍药15 g，枳壳10 g，炙甘草6 g，威灵仙15 g，土鳖虫10 g，黄精15 g，伸筋草15 g，女贞子10 g，郁金10 g，片姜黄10 g，莪术10 g。②脾虚痰凝证处方：炙黄芪30 g，茯苓30 g，太子参30 g，浙贝母10 g，土贝母10 g，炒白术10 g，天南星30 g，伸筋草15 g，石见穿15 g，炙甘草6 g，法半夏10 g。③肝肾阴虚证处方：太子参30 g，炙甘草6 g，麦冬30 g，北沙参30 g，浙贝母10 g，土贝母10 g，金荞麦15 g，威灵仙10 g，炒白术10 g，白花蛇舌草30 g，菟丝子10 g，墨旱莲10 g。4周为1个疗程,每14～30 d调整1次方药,连续用药至少2个疗程。同时辨证选用中成药。

1.4 观察指标 观察所有患者生存期(OS)、实体瘤客观缓解率、疾病控制率及中医证型、实体瘤疗效、用药疗程等与生存的相关性。生存时间起点为确诊后或术后复发的首次门诊中医治疗日。研究终点为其死亡时间或随访截止。随访截止日期为2016-03-15。

1.5 疗效标准 采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)[9]评估客观疗效。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展(PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。

2 结 果

2.1 病例情况 全部107例中，78例明确有肝炎病毒感染，其中乙型肝炎病毒(HBV)感染者占全部病例的67.28%，也反映出我国肝癌的特点。口服中药时间最短2个月，最长40个月，平均(7.48±7.5)个月。从中医证型分布来看，脾虚痰凝者60.75%，占大多数，肝郁血瘀型为36.45%，肝肾阴虚型为2.80%。研究结束时存活33例,死亡74例,死亡率69.16%。见表1。

表1 107例原发性肝癌患者基线资料

2.2 实体瘤近期疗效评估 采用mRECIST标准,对可评价的98例患者进行评估。瘤体客观缓解率为11.22%(11/98)，疾病控制率为60.20%(59/98)。2例经临床诊断达到CR，1例为结节型肝癌初治者，既往无西医抗肿瘤治疗，服药10个月余肝占位消失；另1例为小肝癌消融术后20个月，发现腔淋巴结转移及门脉癌栓。9例达到PR者，其中5例既往接受过介入、射频等治疗。具体结果见表2。

表2 实体瘤近期疗效评估

2.3 生存分析

2.3.1 总生存分析 用Kaplan-Meier法对全部107例患者进行生存分析显示，单纯中医辨证治疗中晚期肝癌总OS为7.40个月。用寿命表法统计显示，全部107例半年生存率47%，1年生存率35%，2年生存率35%，3年生存率10%。

2.3.2 中医证型的生存分析 经χ2检验，2组性别构成无明显差异(P=0.80)，肝炎病毒感染例数无差异(P=0.52)，合并门脉癌栓无差异(P=0.39)，转移情况无差异(P=0.07)，既往西医治疗无明显差异(P=1.00)，Child分级无差异(P=0.92)，BCLC分期无明显差异(P=0.69)，ECOG评分无差异(P=0.83)。经非参数秩和检验2组年龄无明显差异(P=0.11)。生存分析显示，2组OS比较差异无统计学意义(χ2=0.172，P>0.05)。中医证型亚组生存分析见表3、图1。

图1 脾虚痰凝证型组与肝郁血瘀证型组生存函数曲线

证型亚组n中位OS(个月)CI(95%)半年生存率(%)1年生存率(%)2年生存率(%)3年生存率(%)脾虚痰凝657.2005.503-8.89746372815肝郁血瘀398.5004.317-12.6835035200

2.3.3 中药疗程的生存分析 将总体按服药疗程分为以下3个亚组，组间人口学资料及肿瘤基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果提示不同疗程的3组间OS比较差异有统计学意义(P=0.000<0.05)，并且经进一步的成对比较，两两之间OS比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4、图2。

图2 中药疗程的生存函数曲线

2.3.4 实体瘤近期疗效的生存分析 经检验，3组间人口资料及肿瘤基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。经统计学分析，CR+PR组、SD组、PD组OS比较差异有统计学意义(P=0.006<0.05)，3组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示CR+PR组生存获益优于SD组，SD组生存获益优于PD组。见表5、图3。

图3 实体瘤近期疗效的生存函数曲线

疗效评价分组n中位OS(个月)CI(95%)P值CR+PR1119.100.00-38.8010.006SD4814.808.088-21.512<0.05PD397.005.378-8.622全部可评价988.506.682-10.318

3 讨 论

单纯中医药治疗中晚期原发性肝癌可能具有一定的消瘤、抑瘤作用，且瘤体客观缓解者生存获益更明显，而病灶进展者生存情况明显劣于病灶稳定及客观缓解者。有研究显示中药可以通过诱生肿瘤坏死因子、细胞毒作用、诱导分化作用，提高体内激素水平等诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞的发生、生长[10]。Wang X等[11]综合大量文献研究发现中医药治疗肝癌主要有以下机制：抑制肿瘤细胞生长，抑制转移活性，抑制肝癌干细胞，逆转耐药性，减少氧化应激等，提示中医药可能通过作用于多分子靶点延缓肝癌进展并预防复发。Zhai XF等[12]比较传统中草药(THM)和经动脉栓塞化疗术(TACE)对预防小肝癌切除术后复发的效果，显示THM和TACE组患者无瘤OS分别为46.89个月、34.49个月，从1、2、3年复发率来看，THM在延长无复发生存方面显示出较强特色。但本研究中病例达到客观缓解者，多为既往接受过介入、射频等西医治疗者，且2例CR患者均无病理诊断，所以单纯中医药抑制肝癌瘤体的疗效仍有待大样本的数据支持。

本研究所纳入病例中近90%为BCLC分期C期、D期患者，且只有60%患者ECOG评分为0～1分，肝功能A级者仅占33.64%，而总体OS达7.4个月。与Oriental试验相比，该试验病例95%为肝功能A级，90%患者ECOG评分0～1分，结果索拉非尼组OS为6.5个月[13]。而一项针对亚洲人群HBV相关性的晚期原发性肝癌的Ⅱ期研究显示，索拉非尼组OS为5.5个月，且毒性反应发生率高[14]，提示单纯中医辨证治疗可能优于或不劣于索拉非尼。通过生存率分析，本研究中可以看出中医药在延长远期生存疗效上具有一定优势。

虽然脾虚痰凝与肝郁血瘀2组间OS无差异,但从生存率来看，脾虚痰凝组远期生存可能更有优势。诸多医家认为肝癌本虚标实，本乃脾虚[15-18]。故推测原因可能与肝癌的中医病机有关。脾虚则气虚，无力运化，津停血阻，日久渐成积聚。或者健脾化痰法疗效确实优于疏肝活血法，组方的药用机制及2组间差异仍有待进一步研究。随着中药疗程增加，OS明显延长，提示中药对中晚期原发性肝癌患者为保护性因素，且中药高暴露者生存获益更明显。一项大型回顾性研究对308例肝癌进行观察，也认为肝癌的预后保护因子有中医药治疗、中药剂数等[19]。

综上，单纯中医辨证治疗中晚期原发性肝癌可能起到一定的缩小肿瘤、稳定瘤体的作用，并可改善OS，但其生存获益情况可能与中药用药疗程、瘤体客观缓解等因素有一定相关性。用药疗程较长，瘤体达到客观缓解或完全消失均为生存获益的有利因素。

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(本文编辑：李珊珊)

Curative effects and survival analysis of traditional Chinese medicine syndrome differentiation on middle-advanced stage primary liver cancer

HAOTengteng*,WUYu,CUINing,etal.

*GraduateSchool2016doctoralstudentofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100700

Objective To observe the curative effects of traditional Chinese medicine (TCM) only on the treatment of middle-advanced stage primary liver cancer, and subgroup analysis of TCM syndrome type, course of Chinese medicine treatment and short-term effects of tumor is performed, summarize the correlative factor of survival benefit. Methods 107 middle-advanced stage primary liver cancer, were selected form totally 122 patients (4 cases were eliminated, 11 cases were lost). Patients were divided into three TCM syndrome types including liver-depression and blood-stasis type, spleen deficiency and phlegm-stasis type and liver-kidney yin deficiency type, received differentiation and treatment of TCM only. The overall survival (OS) and survival rate were observed. The subgroup analysis of TCM syndrome type, course of Chinese medicine treatment and short-term effects of tumor was performed, as well as its relationship with OS. Results The tumor objective remission rate and disease control rate were 11.22% and 60.20% in 98 available patients. The survival analysis showed that median OS was 7.4 months, half-year survival rate was 47%, one-year survival rate was 35%, two-year was 35% and three-year was 10%. There were no significant differences on OS between spleen deficiency and phlegm-stasis group and liver-depression and blood-stasis group. There were statistical differences on OS among difference course of Chinese medicine treatment (P<0.05),as well as comparison between any two groups (P<0.05). There were statistical differences on OS among complete remission (CR) + partial remission (PR) group, stable disease (SD) group and progression disease (PD) group (P<0.05),as well as comparison between any two groups (P<0.05). Conclusion Simple TCM treatment can shrink and stable the tumor, improve os of middle-advanced stage primary liver cancer patients, and its survival benefit may be related with the factors of course of medicine, tumor objective response and so on, but there are no evidences show that TCM syndrome type has significant influence on survival effects.

Liver cancer; Syndrome differentiation; Chinese medicine therapy; Survival rate analysis

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.007

※ 项目来源：首都临床特色应用研究(编号：Z121107001012074)

郝腾腾(1989—)，女，博士研究生在读，硕士。研究方向：中西医结合消化道肿瘤病。

R735.705.31

A

1002-2619(2017)01-0027-05

2016-08-12)

△ 通讯作者：中国中医科学院西苑医院肿瘤科，北京 100091

1 中国中医科学院西苑医院肿瘤科，北京 100091

2 北京中医药大学2014级硕士研究生，北京 100029

3 中国中医科学院研究生院2015级硕士研究生，北京 100700