听神经病的诊断和干预

冀飞 吴南

1　概述

临床上不同种类的听力损失根据其病理机制、听觉言语能力损失特点不同，需通过不同的手段进行治疗和干预。与常见的传导性听力损失和感音神经性听力损失不同，近年来逐步引起人们关注和重视的听神经病（Auditory Neuropathy，AN）[1]，迄今为止尚无较为透彻的研究和相对标准、有效的治疗办法。听神经病是具有独特临床表现的疾病，其主要表现为时域听觉处理能力的下降，外毛细胞（OHC）功能不受影响[1，2]。已证实病变部位可能包括内毛细胞（IHC）、突触以及听神经干。听神经病研究目前面临的最大挑战是定位诊断不明确，进而造成干预效果不确定[3]。

2　听神经病的发现与命名

早在20世纪80年代，听性脑干反应（ABR）开始普遍应用于临床听力检查时，即有研究人员发现极少数听力正常或中度损失的患者其ABR无法引出或者阈值与纯音听阈极度不符，且证实均无脑干损伤[4]。20世纪90年代，国外再次有研究人员报道了类似患者[2]，听力学检查显示ABR缺失和中等程度的低频下降，言语识别能力下降，声反射引不出，耳蜗微音器电位（CM）和耳声发射（OAE）正常。1992年，我国顾瑞等报道了16例不能用耳蜗病变解释的双侧感音神经性听力减退的患者。这些患者听力损失以低频为主，有明显的言语听力障碍，言语识别率不成比例地明显低于纯音听阈，ABR均未引出或严重异常。除2例证明脑萎缩或者脑干肿瘤外，其余14例未见神经系统病变证据[5]。Starr等在1996年首次提出了“听神经病”这一概念，用来描述听神经功能受损而耳蜗OHC功能完好的一类听觉疾病[1]。Starr等认为此类患者病理改变与外周感觉神经病变类似，包括传入神经阻滞（神经纤维损失）、脱髓鞘以及残存听神经的不完全髓鞘化等等。近年来，越来越多的临床证据表明，在具有听神经病临床表现的患者中，真正患有听神经病变的比例在20%以下[6，7]。很多报道证实听神经病是一组具有相同听力学表现但病因和病理状态不同的疾病。神经干、IHC、突触等不同位置的病变均可导致相似的临床表现，甚至更多集中于听神经以前的突触或IHC。进而出现了关于这类疾病命名的争议。表1列出了近20年不同研究者提出的听神经病的命名方法及其解释，包括I类传入神经元功能障碍、听神经病/听觉失同步化以及神经性听力损失，等等。2008年，在意大利举行的国际听神经病诊断与干预大会上，与会的听力学家、听力师、遗传学家、儿科医师等共同提出了听觉神经病谱障碍（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）的概念[8]。考虑到使用“听神经病”这个词能很好地概括病变位置位于外周听神经的这类病变[3]，并且相对便于临床应用，因此本文沿用“听神经病”或“AN”的称谓。

3　听神经病的流行病学和病因学

在确诊具有听力损失特别是重度到极重度感音性听力损失的患儿中，AN的患病率为7%～13.4%，平均在10%左右[7，9]，有报道在重度感音神经性听力损失患儿中患病率高达40%[10]。按照聋病发生率（0.3%）以及重度听力损失患者中的AN患病率（10%）粗略计算，每年我国新增AN患儿约3000例。AN可以发生于新生儿听力筛查期间，也可发生于青少年时期。患儿听力可能恢复（特别是新生儿高胆红素血症的患儿），可能长时间保持稳定，也可能进一步恶化，甚至后期显示IHC受累，也有部分患者的听力呈波动性。

表1　听神经病的命名

造成听神经病样临床表现的病因多种多样[3，6，11-12]，已知的包括新生儿高胆红素血症、神经退行性变疾病如FriedReich's运动共济失调、代谢性神经疾病、遗传性运动神经元疾病如Charcot-Marie-Tooth syndrome（CMT综合征）、神经脱髓鞘病变、炎性神经病变、缺血/缺氧性神经病、脑积水、大脑性麻痹、神经递质释放异常、传染性疾病（腮腺炎）、自体免疫性疾病、发育延迟，等等。其中，新生儿高胆红素血症和缺氧是最主要的两大危险因素[11]。基因突变也是某些听神经病表型的致病原因。特别是非综合征性语前聋AN患儿，基因突变往往是重点考虑的病因。例如OTOF基因突变引起的病变局限在IHC突触[13]；MPZ基因突变伴外周听神经病变患者的颞骨解剖结果显示神经元大量缺失而内、OHC保存完好[14]；PMP22基因导致不完全髓鞘化、损伤神经传导并造成神经性听力损失[12]。

4　听神经病的临床听力学特征和诊断

AN患者的临床听力学特征主要包括时域处理能力的下降、噪声下言语识别困难、言语识别率与纯音听阈不成比例地下降等[15，16]。由于这些均属于心理物理测试，需要患者的配合，因此这些功能性结果损失只能在能够配合测试的大龄患儿或成年患者中得到。在文献报道的AN患者中，纯音听力损失程度从轻、中度到重度、极重度不等，但以轻中度听力损失为主（超过50%）[15，17]。听力图类型亦多种多样，在现有报道中，上升型听力图（即1 kHz以下低频损失较重，2、4、8 kHz受累较轻）占有相当的比例[15，17，18]。言语识别方面的障碍是AN患者面临的最大困难，典型的表现为“言语识别能力与听力损失程度不相符”以及“噪声下识别差”。有研究显示，AN患儿的噪声下识别能力、言语产生能力和言语可懂度均较同龄儿童差[16]。曾凡钢等还进一步发现，AN患者言语识别方面的困难主要缘于时域处理能力的损害，强度线索如响度分辨力、双耳级差进行声源定位等则与常人无异[19]。

临床上对于听神经病的确诊还须依赖听觉电生理方法。包括两个必要条件。其一是“脑干听觉诱发电位ABR的缺失或极度异常”，这一指标反映了听神经通路活动同步性的丧失或异常。目前所有纳入AN研究的患者都具有这一共同的临床表现。所谓极度异常，多指根据纯音听阈预估的ABR波形不完整，以及纯音听阈与ABR阈值相差悬殊。这是最具特征性的AN临床表现。其二是“OHC功能完好”。但这属于微观本质。对应于宏观现象，表现为OAE或者CM二者至少存在一种。OAE起源于外毛细胞已经公认，但IHC对CM亦有一定比例的贡献。这使得在OAE不能引出的情况下，CM的引出不能成为“OHC功能完好”的确切指征。有研究认为CM输入/输出曲线（I/O曲线）的线性度能够反应OHC的存在与否。当I/O曲线呈现良好线性时，证明OHC的压缩特性消失，CM主要产生于完好的IHC；当I/O曲线呈现明显非线性时，证明OHC完好，虽然IHC是否病变不得而知，但结合ABR结果即可判定是否存在AN的病变[20]。在这种情况下，“线性度良好”以及“明显非线性”的界定十分重要。

上述两个临床表现同时具备，是区别于通常意义上的感音神经性听力损失、确诊AN的充分必要条件。几乎所有关于听神经病的文献研究对象均根据这两个条件确定[7]。

5　听神经病的病理生理机制

听神经病可能的损伤部位包括：IHC带状突触、听神经干。耳蜗IHC是将声音信息传递给中枢神经系统的感受细胞，其传入突触因其在空间上呈现带状分布，故被称为带状突触（Ribbon synapse）。正常情况下，每一个IHC与多根传入纤维分别形成独立的突触连接。听觉感受依赖于带状突触上神经递质快速、精确的释放。每个突触由突触前带状活动区和小的树突隆起构成。每个活动区包含大约80个Cav1.3，Ca2+通道以及大约60个谷氨酸囊泡，可在数毫秒或更短时间内同时释放谷氨酸[21]，释放出的谷氨酸快速打开突触后的AMPA谷氨酸受体[22]。在神经末稍测得的兴奋性突触后电流EPSCs呈现快速上升和下降，这使得神经冲动的产生时间更短，在短时间间隔内重复放电的能力更强。神经纤维的直径接近，相应地冲动传导速度就接近，这使得神经冲动发放的同步性获得了优化。当神经冲动传递到第一个郎飞节时，冲动的传递变为跳跃式，这使得传递速度提高。正常情况下所有的神经纤维都在极短时间内同步放电，变异很小。保证这种时域编码精确性的生理机制包括：精确的感受器电位、快速Ca2+离子通道门控、纳米级胞吐、一个活动区域内多个囊泡同时释放、快速谷氨酸受体信号传输等。这些机制使得一个毛细胞（同一个感受器电位）对不同纤维神经冲动的同步发放实现了精密的时间控制。

相应地，如果存在IHC病变影响了递质释放，或存在突触病变影响了受体的数量或敏感度，或神经纤维病变影响了传导速度，则放电的同步性和被兴奋的神经纤维数量都将受到影响，大规模放电的时间模式和幅度都会发生改变。目前临床上还没有方法鉴别听神经病的确切病变部位（特别是突触病变）。

6　听神经病的干预和治疗

关于AN患者的干预效果，比较主流的意见是，AN患者可以从助听器和人工耳蜗植入术(CI)获益，但其预期效果收益要差于感音神经性听力损失患者，而药物治疗听神经病的效果缺乏确切的证据支持。

6.1　助听器

现有文献证实，虽然传统助听器对AN患儿有一定听力改善效果，但不能解决其言语识别方面的障碍，并且个体变异度较大[23]。甚至有研究者认为，传统声放大助听器仅能够为AN患者提供吵闹且失真的信号[24]，这非但不能给AN患者足够有效的听力康复效果，相反这种不适当的高增益声音放大可造成患者继发的噪声性听力损失[25]。

有研究人员根据AN患者的病理机制和听力学特征，提出了新的算法或新的技术以适应AN患者的助听器康复，如利用实时数字信息处理技术增强言语信号的时域包络、将低频信号增强或者移频至高频区等[26]，但现有结果均处于初级阶段。Narne等近几年研究了时域包络增强技术（envelope enhancement）在改善AN患者言语识别能力中的作用[27]。结果表明该技术对部分AN患者有利于提高言语识别能力。FM系统也被认为对一部分AN患者能起到改善康复效果的作用。这类AN患者在安静环境下仍然具备一定的言语识别能力，但在噪声条件下则识别困难极大。对于此类患者，如果通过FM系统去除背景噪声的干扰，或可充分利用残余的言语识别能力[28]。

6.2　人工耳蜗

人工耳蜗植入（Cochlear Implant，CI）是目前唯一被明确证明对AN患者有效的治疗方法。理论上，CI改善AN患者听力和言语识别的机理为：如果病变部位在IHC或突触，CI可以旁路掉这一部分传入通路而直接刺激听神经元胞体或轴突；如果病变部位在听神经干，则由于CI电刺激可以产生更好的同步性电信号，能够改善或者部分改善听神经失同步化的问题。这可通过EABR得到证实。而另一方面，如果病变机制为神经元缺失，则CI效果不佳。目前存在的主要问题在于，术前没有确切检测指标确定病变部位，造成CI植入时对效果的预期不明确。

关于听神经病患者植入CI的报道最早见于1999年[29]。此后，很多研究都报道了AN患者植入CI有效的结果[13，26，30－34]。在这些报道中，大部分AN患者植入CI后均获得了纯音听阈的改善，在言语识别改善方面，CI也体现出了显著效果[8]。最乐观的结果甚至表明，如果除去听神经发育不良或缺失的病例，AN患者植入CI的效果与其病程、年龄相匹配的感音神经性听力损失对照组并无显著差异[34]。需要指出的是，目前发表的关于植入AN患者CI的报道研究对象绝大多数为儿童。这是因为相当一部分被诊断为AN的成年患者同时患有外周神经疾病[35]，同时很多成年患者也出于无法确定植入效果而选择放弃。但还是有部分证据证实[36，37]成年语后聋AN患者亦可通过CI植入获得有效的康复效果。

事实上，由于听神经病的定位诊断尚不明确，CI的预期效果仍然存在很大不确定性，因此对AN患者植入效果的期望应谨慎[23]。目前临床上唯一明确的与听神经病植入效果相关的临床指征是负向的，伴有外周神经病变（特别是一部分综合征性听神经病如Leber’s视神经病、Stevens-Johnson综合征、Ehlers-Danlos综合征、Charcot-Marie-Tooth 病等）的AN患者植入效果不佳[38，39]。此外，影像学证明听神经发育不全或缺如的AN患儿通常也不能取得好的植入效果。术前影像学检查如MRI内听道神经成像[40]和术前EABR[41]可能对提示AN患者病变部位、预估植入效果起到一定作用。

6.3　药物治疗

除了助听器和CI，目前关于药物治疗AN仍处于摸索阶段，效果尚无确切报道。有研究表明，听神经病可能和神经脱髓鞘存在密切的联系。因此，选择和验证抗脱髓鞘的治疗药物也成为了一种可能的解决方案[42]。

7　展望

综上所述，目前对听神经病的病理机制认识和干预方法均处于较为初级的阶段。在未来需要对听神经病的病变部位和机制进行进一步研究，探讨临床可行的定位诊断方法（如基因诊断、电生理诊断、心理物理诊断等等），这对于听神经病患者的听觉干预策略制定、听觉言语康复效果预估至关重要。

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