泊马度胺的工艺改进

朱小锋+王信见+李靖+姚全兴+杨晓秋

重庆泰濠制药有限公司

【摘 要】改进抗肿瘤药泊马度胺的合成工艺，以N，N'-羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合，再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基（CBZ）并成盐制备得到3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐，3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐再与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合，钯碳还原硝基制得泊马度胺。该工艺具有制备简便，生产周期短，无需高压加氢反应，产品纯度高等优点，解决了泊马度胺规模化生产中存在的问题。

【关键词】泊马度胺；工艺改进；合成

多发性骨髓瘤（ multiple myeloma，MM） 是一种由单克隆浆细胞异常增生引起的恶性肿瘤，其发病率继淋巴瘤之后，位居流行性血液恶性肿瘤的第二位[1]。泊马度胺化学名称为3-氨基-N-（ 2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺，泊马度胺（ pomalidomide，Pomalyst）由美国Celgene 制药公司研发，是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病[2]。2013 年美国食品和药品监督管理局（ FDA） 批准泊马度胺用于至少经过两种药物（包括来那度胺和硼替佐米）治疗无效和最后一次治疗后60d内病情恶化的患者[3]，为复发性及难治性多发性骨髓瘤的治疗提供了新的选择。

1. 合成路线设计

泊马度胺的合成路线主要有以下几种（见图1）。

路线①：Muller等[5]报道的方法是用3-硝基邻苯二甲酸酐（2）与谷氨酰胺（3）缩合得5-氨基-2-（3-硝基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸（5），还原得到5-氨基-2-（3-氨基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸（7），环合得到目标产物泊马度胺（1）。此法反应第一步缩合得到产物为油状且纯度较低，，后处理繁琐，总收率低。

路线②：吴修华等人 [6]报道3-硝基邻苯二甲酸酐（4）与N-（叔丁氧羰基）-L-谷氨胺（8）真空加热，反应得到3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺（6），最后还原得到泊马度胺（1），收率39%。该法反应条件苛刻，收率低。

路线③：2009年，唐玫等[7]对已报道过的泊马度胺合成工艺进行改进，报道了一种新的合成工艺。本路线中，仍采用化合物8为起始原料，先用缩合剂分子内缩合成环， 三氟乙酸脱Boc，得3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐（9），用化合物2制得的3-硝基邻苯二甲酸酐（4）与之反应，最后还原得到泊马度胺（1），总收率35%。该法与路线①类似，但反应收率低，步骤较长，且需用柱层析纯化，不适合工业化大生产。

路线④：文献[8]合成化合物4，将化合物4与化合物3 反应，氨解反应后通过加入乙酸酐分水，一锅法直接缩合得到化合物6，最后采用钯碳催化氢化还原硝基，得到目标泊马度胺，但是反应需要加压，产品纯度低，纯化难度大，。

本文参考专利WO2012149299路线（见图2），以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，四氢呋喃为溶剂，以N，N，-羰基二咪唑（CDI）为缩合剂环合，再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基（CBZ）并成盐制备得到3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐，3-氨基哌啶-2，6-二酮氢溴酸盐再与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合，再钯碳还原硝基制得泊马度胺。该方法存在反应周期长，需要加压氢化，最终产品纯度只有85%等缺点。

有鉴于此，为了解决现有泊马度胺制备周期长，需要加压反应，产品纯度低，纯化难度大等不易实现工业化的缺点，本文提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，周期短，无需加压反应，产品纯度高，无需精制即可达到单杂均小于0.1% ，适合工业生产。

具体而言，与文献WO2012149299相比，化合物Ⅱ反应时间由反应18小时缩短到7小时左右，化合物Ⅳ反应时间由反应24小时缩短到4小时左右，制备泊马度胺由40psi的压力优化为常压，成品产物粗品纯度由85%提升到99 %以上，且单杂小于0.1%。。

2 .合成實验

2.1 材料与仪器所用试剂及溶剂均为市售，纯度等级为化学纯或分析纯；核磁共振谱采用Unity Inova 400 /54 核磁共振仪（ DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标） 测定； HPLC为Agilent 1260。

2.2 S-（-）-（2-苯氧甲酰胺基）戊二酰亚胺（Ⅱ）的制备

于反应瓶中加入56gN-苄氧羰基-L-谷氨酰胺，1000ml丙酮，搅拌10分钟后加入49g N，N'-羰基二咪唑，加毕，上置干燥管搅拌回流反应直至HPLC显示原料N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺反应完毕，约耗时7小时。反应完毕，冷却后于浴温40℃旋蒸至干，于残余物中加入800ml饱和食盐水搅拌2小时，抽滤，适量饱和食盐水洗涤，烘干，得到白色或类白色粉末47.2g，纯度，96.6%，收率94.2%

1H NHR（CDCl3） δ：8.2（s broad， 1H），7.4（s aromatic，5H），5.8（d，1H），5.15（s，2H），4.4（dd，J=4.5，3，1H），2.95-2.4（m，3H），1.86（d，t，J=11.5，6.5，1H）。

2.3 S-（-）-2-胺基戊二酰亚胺（Ⅲ）盐酸盐的制备

于反应瓶中依次加入44g化合物Ⅱ，560ml甲醇，1.4g 10%钯碳，通氢气于液面以下， HPLC监控反应直至原料化合物Ⅱ反应完毕，耗时约4小时。抽滤，适量甲醇洗涤，滤液于40℃旋蒸至剩约50ml，转入室温搅拌下加入20ml浓盐酸，30分钟后降温-20℃搅拌4小时。抽滤，用母液洗涤滤饼，收集滤饼，于50℃减压干燥，得到类白色固体干重约24.8g，纯度99.7%，收率90.0%。

2.4 4-硝基-沙利度胺（Ⅳ）的制备

于反应瓶中加入27g 3-硝基邻苯二甲酸酐，23g化合物Ⅲ的盐酸盐，200mlN，N-二甲基甲酰胺，加毕，上置干燥管，于浴温100℃反应4小时，再于100℃浴温旋蒸溶剂至有固体析出，转至室温，搅拌下加入500ml无水乙醇打浆3小时。抽滤，100ml无水乙醇洗涤，得到浅红黄色状固体，50℃减压烘干后得到干重31.9g，纯度99.6%，收率80.7%。

1H NHR（DMSO-d6） δ：11.25（s broad， 1H），8.35（d，J=7.2，1H），8.25（d，J=7.0，1H），8.15（t，J=8.0，1H），5.2（dd，J=5.5，7.2，1H），3.00-2.85（m，1H），2.65-2.4（m，2H），2.15-2.05（m，1H）。

2.5 泊马度胺的制备

于反应瓶中依次加入19.0g化合物Ⅳ，200ml甲醇，600ml丙酮，2.6g 10%钯碳，通氢气于液面以下， HPLC监控直至原料化合物Ⅳ反应完毕。抽滤，100ml甲醇洗涤，滤饼回收，滤液于50℃旋蒸至剩约100ml，转入室温，搅拌下加入800ml水，加毕后再搅拌20分钟，抽滤，100ml水洗涤，滤饼于80℃减压烘干，得到黄色固体干重16.0g纯度99.5%，单杂均小于0.1%，收率93.6%。

1H NHR（DMSO-d6） δ：11.10（s broad， 1H），7.45（t，J=7.5，1H），7.05（d，J=5.2，1H），6.95（d，J=5.2，1H），6.5（s broad，2H），5.05（dd，J=5.0，13.42，1H），2.95-2.80（m，1H），2.65-2.5（m，2H），2.05-1.95（m，1H）。

3 .讨论

本文综合相关文献，设计了一条泊马度胺的合成路线，该路线选用价廉易得的以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，经过缩合，脱保护，然后缩合后硝化制得泊马度胺，总产率64.1%。该路线原料价廉易得，产率较高，反应条件温和，后处理简单，无特殊设备要求。

参考文献：

[1] HIDESHIMA T，CHAUHAN D，SHIMA Y，et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistanceof human multiple myeloma cells to conventional thera[J]. Blood， 2000， 96（ 9） ： 2943 - 2950.

[2] 李海望，董金华. 泊马度胺（ Pomalidomide） [J]. 中国药物化学杂志， 2013， 23（ 4） ： 339.

[3]TRAYNOR K. Pomalidomide approved for multiplemyeloma[J]. Am J Health Syst Pharm， 2013， 70（ 6） ：474.

[4]趙伟，王德才，贾宇驰，刘栓栓，许斌 药学与临床研究 2016 jun；24（3） 242-243.

[5] Muller GW， Saindane MT， Chuansheng GE， et al. Processesfor the preparation of 4 -amino -2 -（2，6 -dioxopiperidin-3-yl）isoindoline-1，3-dione： EP， 20060786385 [P]. 2006-06-29.

[6] 袁修华，郭海泉，邱雪鹏，等。一步法合成沙利度胺及其重要的衍生物[J]. 高等学校化学学报，2005，26 （8）：1477-9.

[7] 唐玫，吴晗，张爱英，等. 抗肿瘤药Pomalidomide 的合成[J]. 中国医药工业杂志，2009，40（10）：721-3.

[8] 陈碧琼，杨心师，袁立华，等. 3，6-二氨基-N-异丁基邻苯二甲酰亚胺的合成[J]. 合成化学，2011，19（6）：744-6.