联合测定血液中(1，3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖对侵袭性真菌病早期诊断价值的荟萃分析

朱晓琳，唐爱国，胡敏，唐玲丽，李影

(中南大学湘雅二医院检验科，长沙 410011)

·调查研究·

联合测定血液中(1，3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖对侵袭性真菌病早期诊断价值的荟萃分析

朱晓琳，唐爱国，胡敏，唐玲丽，李影

(中南大学湘雅二医院检验科，长沙 410011)

目的 采用荟萃(meta)分析评价联合测定血液中(1，3)-β-D葡聚糖(G试验)和半乳甘露聚糖(GM试验)对侵袭性真菌病(IFD)的早期诊断价值。方法 检索从2009年5月至 2016年4月PubMed、Medline、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方医学数据库，对纳入标准的17篇文献进行质量评价、异质性分析、合并效应量、综合ROC曲线(SROC)等分析。结果 G试验联合GM试验诊断IFD的合并敏感性为0.77(95%可信区间:0.64～0.86)，合并特异性为0.93( 95%可信区间:0.88～0.96)，SROC曲线下面积为0.94(95%可信区间:0.91～0.96)，阳性似然比和阴性似然比分别为11和0.25。结论 Meta分析结果显示联合测定血液中(1，3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖对于早期诊断IFD有较好的临床价值。

(1，3)-β-D葡聚糖；半乳甘露聚糖；侵袭性真菌病；meta分析

随着免疫力低下宿主的增多，侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的发病率明显增高[1-4]。血清学诊断新指标(1，3)-β-D葡聚糖(G试验)和半乳甘露聚糖抗原(GM试验)检测是早期、快速辅助诊断IFD的有效方法[5-7]。国内外大量文献报道G试验和GM试验对IFD有重要的诊疗价值，然而两者均存在一定的假阳性和假阴性[8-9]。本研究通过荟萃(meta)分析，筛选并评价血液中G试验和GM试验联合测定在诊断IFD方面的效能，为临床早期诊断IFD提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 资料来源与检索策略 检索 PubMed、Medline、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方医学数据库2009 年 5月至 2016 年4月公开发表的关于血液G试验和GM试验检测诊断IFD的相关文献。中文检索词包括：(1,3)-β-D葡聚糖、半乳甘露聚糖、侵袭性真菌病、侵袭性真菌感染、G试验和GM试验。英文检索词包括 (1,3)-β-D glucan, galactomannan, invasive fungal disease, IFD, G test, GM test, invasive fungal infection, IFI,β-D glucan, BG和BDG。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)IFD的诊断标准符合欧洲癌症治疗组织/真菌病研究组(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Infectious Diseases Mycoses Study Group，EORTC/MSG)推荐标准[10]、血液病肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则[11]和肺真菌病诊断和治疗专家共识[12]三者之一；(2)原始资料完整，可提取四格表；(3)研究主题：G试验和GM 试验联合诊断IFD的临床价值。排除标准: (1)未涉及G和GM测定；(2)研究对象和研究主题不符；(3)单独测试G试验或GM试验；(4)文献信息太少以致无法获得试验数据的；(5)无G试验和GM试验阳性判断标准；(6)标本种类非血液；(7)综述文献。

1.4 纳入文献质量评价 依据诊断准确性研究的质量评估(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)标准[13]，主要从4个方面：病人的选择，检查方法，金标准，病人入组流程和时间，综合判断文献偏倚风险。如果明确满足则为“是”；含糊不清则为“不清楚”；不满足则为“否”。对每一篇文献的质量评价采取双人平行评价的方法。应用 Review Manager 5.3软件对文献进行质量评价。

1.5 数据分析 统计分析采用 STATA 12.0 软件完成。采用Q统计量的I2检验对研究结果进行异质性分析，若P>0.1，I2≤50%，则认为无明显统计学异质性，用固定效应模型进行meta分析；若P<0.1，I2>50%，认为研究间有异质性，用随机效应模型进行meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检出相关文献829篇，按照排除要求逐一排除，最终纳入符合标准的文献17篇[14-30]，共包括2 711例患者，其中IFD患者2 018例，非真菌感染患者693例。见表1。

2.2 文献质量评估 纳入文献的质量评价见图1，本研究纳入文献偏倚风险较低。

表1 被纳入meta分析文献的基本信息

2.3 meta分析 纳入的17组数据G试验联合GM试验的合并敏感性为0.77(95%可信区间：0.64～0.86)，合并特异性为0.93(95%可信区间：0.88～0.96)，森林图见图2。阳性似然比为11，阴性似然比为0.25。

图1 纳入文献的质量评价

图2 诊断试验合并敏感性和特异性森林图

2.4 SROC曲线 17篇文献G试验联合GM试验诊断IFD曲线下面积为SROC为0.94(95%可信区间：0.91～0.96)。

2.5 异质性分析 异质性检验结果显示存在统计学异质性(Q=115.35，P<0.05)，其I2=86.1%。纳入分析的17组文献选用随机效应模型。

2.6 敏感性分析 以每次减少1篇文献的方法进行敏感性分析，计算其合并诊断比值比(DOR)及95%可信区间，评估单个研究对本次meta分析的影响，未发现偏倚过大文献。

2.7 meta回归分析 以各组间不同诊断标准、方法学和确诊标准3个因素为依据进行meta回归分析，探求异质性来源。得出3个因素共可以解释86.31%的异质性。

3 讨论

分析结果显示联合G试验和GM试验诊断对IFD的合并敏感性为0.77(95%可信区间: 0.64～0.86)，合并特异性为0.93(95%可信区间:0.88～0.96)。SROC曲线下面积为0.94(95%可信区间:0.92～0.96)，阳性似然比和阴性似然比分别为11和0.25，均提示联合G试验和GM试验是判断IFD的较好指标。

但本研究纳入的17篇研究文献经统计存在高度异质性。因此行敏感性分析，进行逐一剔除文献，观察剔除之后的合并I2有无明显变化，结果提示异质性并未过分依赖于某个研究，总体结论较稳定。我们进一步做meta回归探求异质性的可能原因，以不同诊断标准、方法学和确诊标准3个因素为依据做meta回归分析，发现这3个因素可以解释86%的异质性，因此上述三要素可能是引起本次meta分析的异质性的主要原因。

本meta分析也存在一定的局限性: 首先，对联合诊断阳性的判定是G试验和GM试验两者之一阳性即为阳性，因此我们的联合可能会导致敏感性增高。其次，我们搜索的是已发表的研究，没有寻找未发表的数据。因此，一些缺失和未发表的数据可能没有被包括在当前的研究中，这可能高估了汇总结果。此外，目前真菌感染诊断的金标准是培养，但其敏感性低，因此可能会引起分类错误，导致结果偏差。还有一些由于人为操作或者试验前用了干扰测定的药物的数据没有被排除，带来的假阳性或假阴性也会对试验结果造成干扰。

[1]Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europer[J]. Mycoses, 2009, 52(3): 197-205.

[2]Liao Y, Chen M, Hartmann T,etal. Epidemiology of opportunistic invasive fungal infections in China: review of literature [J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126(2): 361-368.

[3]Meersseman W, Lagrou K, Maertens J,etal. Invasive aspergillosis in the intensive care unit[J]. Clin Infect Dis, 2007, 45(2): 205-216.

[4]Menzin J, Meyers JL, Friedman M,etal. The economic costs to United States hospitals of invasive fungal infections in transplant patients [J]. Am J Infect Control,2011 ,39(4):e15-20.

[5]Senn L, Robinson JO, Schmidt S,etal. 1,3-Beta-D-glucan antigenemia for early diagnosis of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(6):878-885.

[6]Foy PC, van Burik JA, Weisdorf DJ. Galactomannan antigen enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2007, 13(4):440-443.

[7]Fontana C, Gaziano R, Favaro M,etal. (1-3)-β-D-glucan vs galactomannan antigen in diagnosing invasive fungal infections (IFIs) [J]. Open Microbiol J, 2012, 6:70-73.

[8]Racil Z,Kocmanova I,Lengerova M,etal. Difficulties in using 1,3-β-D-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies--high frequency of false-positive results and their analysis[J].J Med Microbiol,2010,59(Pt 9):1016-1022.

[9]Lo Cascio G, Koncan R, Stringari G,etal. Interference of confounding factors on the use of (1,3)-beta-D-glucan in the diagnosis of invasive candidiasis in the intensive care unit[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34(2):357-365.

[10]De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP,etal. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12):1813-1821.

[11]中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第4次修订版)[J].中华内科杂志, 2013, 52(8):710-711.

[12]中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中国内科杂志,2006,45(8):697-700.

[13]Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME,etal. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J]. Ann Intern Med, 2011, 155(8): 529-536.

[14]冯潜,李颖,顾兵,等. (1-3)-β-D葡聚糖联合半乳甘露聚糖抗原检测在侵袭性真菌感染中的应用价值[J]. 国际检验医学杂志, 2016, 37(1)：71-73.

[15]李泰阶, 李萌，郭世辉，等. G试验和GM试验对儿童恶性血液病侵袭性真菌感染的诊断价值[J].山东医药，2015，55(5)：4-6.

[16]Pini P, Bettua C, Orsi CF,etal. Evaluation of serum (1 → 3)-β-D-glucan clinical performance: kinetic assessment, comparison with galactomannan and evaluation of confounding factors[J]. Infection, 2016 ,44(2):223-233.

[17]Cai X, Ni W, Wei C,etal. Diagnostic value of the serum galactomannan and (1, 3)-β-D-glucan assays for invasive pulmonaryaspergillosis in non-neutropenic patients[J]. Intern Med, 2014, 53(21):2433-2437.

[18]张淑瑛，卢小东，王玉月. (1,3)-β-D葡聚糖和曲霉菌半乳甘露聚糖抗原联合检测对侵袭性真菌感染的诊断价值[J]. 江苏大学学报(医学版), 2014，24(6)：495-497.

[19]朱义玲，崔娟娟，甘建和. (1-3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原检测在侵袭性真菌病诊断中的临床意义[J].中国血液流变学杂志,2014,24(1):141-143.

[20]刘永林，赵金方，陈婷婷，等. 血清半乳甘露聚糖联合血浆1，3-β-D葡聚糖在诊断侵袭性真菌感染中的应用价值[J].中华临床感染学杂志，2014, 7(2):133-136.

[21]马宁. 半乳甘露聚糖与(1，3)-β-D葡聚糖检测对重症患者侵袭性曲霉菌病的早期诊断价值[D]. 广西医科大学,2014.

[22]谭心娟， 苏小芬， 邢秋云, 等. G试验和GM试验对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者侵袭性肺真菌感染的早期诊断价值[J]. 广东医学,2014,35(17):2682-2685.

[23]Hörmet Öz HT, Koç AN, Atalay MA,etal. The diagnostic value of the glactomannan and (1, 3)- beta-D-glucan in diagnosis of invasive aspergillosis[J].Nobel Medicus, 2014,10(2): 44-49.

[24]Yebra E, Cuétara M, Bombín C,etal. Early diagnosis of invasive fungal disease in patients with hematologic malignancies. Prospective evaluation of biological markers[J].Haematologica, 2012, 97(Suppl.1):175-177.

[25]郑罡，余进，李雪迎，等. (1,3)-β-D葡聚糖检测和半乳甘露聚糖抗原检测在侵袭性真菌病诊断中的价值探讨[J].中国真菌学杂志，2012，7(3)：132-135.

[26]涂军伟, 朱芳, 朱以军. 血清半乳甘露聚糖联合1,3-β-D葡聚糖在侵袭性肺曲霉病诊断中的价值[J].中华临床感染病杂志, 2012, 5(5):261-263.

[27]张海涛，郝锦霞，郭桂丽. G试验联合GM试验在恶性血液病侵袭性真菌感染的诊断价值[J]. 现代肿瘤医学, 2012,20(10)：2161-2163.

[28]余进，李若瑜，高露娟，等. 血清半乳甘露聚糖和血浆1,3-β-D葡聚糖检测诊断侵袭性真菌感染[J].中华医学杂志,2010,90(6):371-374.

[29]徐杰，孙自敏，王兴兵，等.血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染的早期抗原诊断实验研究[J].中国实验血液学杂志,2010,18(5):1302-1305.

[30]张红宇，孟庆祥，柳金，等. 血清1,3-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原联合检测对血液肿瘤患者侵袭性真菌感染的早期诊断价值[J].临床血液学杂志,2009,22(5):253-255.

(本文编辑：刘群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.19

朱晓琳， 1981年生，女，医师，博士研究生，研究方向：分子生物学。

李影，主管技师，硕士，E-mail：liying.xiangya@163.com。

R446.5

A

提取 包括研究

、发表时间、研究国家、诊断标准、患者平均年龄及数量、真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值。

2016-09-29)