早期强化降压控制策略对脑出血血肿扩大、vWF、NF-κB及神经功能的影响

何晓飞,刘绪宏,王 荣,许 忠,荣效国,徐文俊

早期强化降压控制策略对脑出血血肿扩大、vWF、NF-κB及神经功能的影响

何晓飞1，2,刘绪宏3,王 荣2,许 忠2,荣效国2,徐文俊2

目的 探讨早期强化降压控制策略对脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)血肿扩大、血管性血友病因子(vWF)、核因子κB(NF-κB)及神经功能的影响。方法 选取2013-10 至2015-10我院神经外科收治的ICH患者88例(完成82例，脱落6例)作为研究对象，采用随机数字表法分为强化降压组(44例，完成42例，脱落2例)和标准降压组(44例，完成40例，脱落4例)。记录两组降压前及降压1、24 h收缩压，计算降压前和降压24 h血肿量，对比血肿扩大率；降压前和降压5 d测定vWF、NF-κB水平；降压14 d发放美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分评估神经功能损伤程度，90 d发放Rankin量表(mRS)评估患者近期预后。结果 强化降压组降压后1 h、24 h收缩压水平均低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05)；强化降压组降压24 h血肿量(12.03±4.16)ml低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05)；强化降压组血肿扩大率为4.76%明显低于标准降压组的22.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；强化降压组治疗5 d vWF(121.54±26.67)%和外周血NF-κB(20.15±9.85)nmol/ml明显低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组降压前和14 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义；强化降压组近期预后良好率为78.57%明显高于标准降压组的57.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 早期强化降压控制策略可预防ICH患者血肿扩大发生，降低vWF、外周血NF-κB水平，改善疾病预后，且对神经功能恢复无影响。

脑出血；早期；强化降压；血肿扩大；神经功能；血管性血友病因子；核因子κB

脑出血(intracerebral hemorrhage ，ICH)是神经内科常见病，占全部脑卒中的10%～15%，年发病率为(60～80)/10万，残疾率和病死率均较高[1，2]。ICH患者病理生理过程包括血肿形成、血肿扩大、血肿周围组织病变三个阶段，其中血肿扩大的动力与血压密切相关[3]。文献[4]指出，血压升高，尤其是收缩压升高，易致ICH后血肿面积扩大，加重神经功能损伤程度。血管性血友病因子(vWF)可反映血管损伤中程度，核因子κB(NF-κB)可参与炎性反应、氧化还原反应、细胞凋亡等，两者在脑出血发生中起重要参与作用，但临床关于强化降压对ICH患者vWF、NF-κB影响的报道较少。本研究对比分析早期强化降压治疗、常规降压治疗对ICH患者血肿扩大、vWF、NF-κB、近期预后的影响，探讨早期强化降压治疗的可行性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2013-10至2015-10我院神经外科收治的ICH患者88例(完成82例，脱落6例)作为研究对象，采用随机数字表法分为强化降压组(44例，完成42例，脱落2例)和标准降压组(44例，完成40例，脱落4例)，剔除脱落病例。强化降压组，男29例，女13例，年龄37～73岁，平均(52.26±3.86)岁；血肿量5～30 ml，平均(11.39±3.59)ml；出血部位：丘脑7例，基底节区35例。标准降压组，男27例，女13例，年龄35～75岁，平均(53.94±3.43)岁；血肿量7～30 ml，平均(11.87±3.84)ml；出血部位：丘脑8例，基底节区32例。两组患者性别、年龄、血肿量、出血部位等比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 入选、排除及脱落标准 入选标准：(1)符合第四届全国脑血管病会议修订的ICH相关诊断标准[5]，且经脑CT或MRI检查证实；(2)发病至降压治疗时间12 h以内；(3)首次发生ICH；(4)入院时收缩压>160 mmHg；(5)ICH量小于30 ml；(6)经医院伦理委员会通过，患者了解并自愿签署知情同意书。排除标准：(1)严重肝、肾功能障碍及造血系统疾病；(2)入组前1年内并发脑卒中，或既往卒中遗留神经功能缺损，或严重颅内动脉狭窄；(3)有脑疝形成，或早期进行外科外科手术治疗，或由肿瘤、脑梗死、外伤、溶栓治疗等引起的ICH；(4)合并急性或慢性感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、凝血功能异常、神经疾患等；(5)过敏体质；(6)妊娠期或哺乳期妇女。脱落标准：(1)因各种原因失访；(2)治疗期间出现严重不良反应；(3)入院后24 h内死亡。

1.3 方法 两组入院后均给予卧床、吸氧、脑神经保护药、维持水电解质平衡、降低颅内压等基础治疗。早期强化降压组入院后静脉滴注硝酸甘油，初始剂量控制为5 μg/min，以后每3～5 min增加5 μg/min，达20 μg/min后以10～20 μg/min递增，增加至100 μg/min后持续输注20 min，1 h内收缩压控制在130～140 mmHg；若仍>140 mmHg，加乌拉地尔静脉滴注；如<130 mmHg，调整滴注速度或停止静脉点滴用药，如持续下降至10 mmHg，可给予多巴胺。标准降压组参照指南降压治疗，如收缩压<180 mmHg，不予以降压药物治疗；如收缩压≥180 mmHg，持续静脉滴注硝酸甘油，1 h内收缩压<180 mmHg。两组治疗期间均密切关注血压，血压达标前间隔5 min观察1次，血压达标后间隔15 min观察1次。降压治疗24 h后调整硝酸甘油滴注速度或口服降压药物。

1.4 观察指标 (1)记录两组降压前及降压后1 h、24 h收缩压；(2)计算出血量及血肿扩大率。降压前和降压24 h均行头颅CT检查，仪器为美国G64排VCT，采用ABCD/2法计算，A：血肿界面最大层面上最长的血肿长径；B：同一血肿截面上与A线垂直的最大宽径，C：血肿层面数；D：扫描层数。血肿扩大标准：参照Kazui[4]标准，计算首诊血肿量(V1)和降压24 h血肿量(V2)，V2/V1≥1.4或V2-V1≥12.5 ml提示血肿扩大；(3)两组降压前和降压后14 d均发放美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分评估神经功能损伤情况，评分范围0～42分，分值越高提示神经功能缺损越严重；(4)降压前和降压5 d均行空腹静脉采血3 ml，采用酶联免疫吸附法测(ELISA)测定vWF，试剂由上海太阳生物技术公司提供；采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定外周血NF-κB，试剂盒由上海逸峰生物科技有限公司提供。(5)治疗后90 d发放Rankin量表(mRS)评估患者神经功能恢复情况，评分范围0～6分评估两组患者近期预后：0分，完全没有症状；1分，有症状但无明显残障；2分，轻度残疾；3分，中度残疾；4分，重度残疾；5分，严重残障；6分，死亡。以0～2分为预后良好，以3～6分为预后不良。强化降压组1 h内收缩压控制在130～140 mmHg，标准降压组按照美国心脏病协会2010年指南推荐标准降压，目标收缩压180 mmHg。

2 结 果

2.1 收缩压比较 两组降压前收缩压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；强化降压组降压后1 h、24 h收缩压水平均低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组降压前及降压1 h、24 h收缩压比较 (mmHg；

2.2 血肿量变化及血肿扩大率比较 两组降压前血肿量比较差异无统计学意义；强化降压组降压24 h血肿量与治疗前比较无变化，差异无统计学意义，标准降压组降压24 h血肿量增加，差异有统计学意义(P<0.05)，且强化降压组降压24 h血肿量低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)；强化降压组血肿扩大率为4.76%(2例)明显低于标准降压组的22.5%(9例)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组降压前、降压24h血肿量变化及血肿扩大率比较

2.3 vWF和外周血NF-κB水平比较 两组降压前vWF和外周血NF-κB比较，差异无统计学意义；两组治疗后vWF和外周血NF-κB均明显下降，同组治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；强化降压组治疗5d vWF和外周血NF-κB明显低于标准降压组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组降压前和5 d vWF和外周血NF-κB水平比较

时间强化降压组(n=42)标准降压组(n=40)tPvWF(%) 降压前189.64±28.35185.47±29.710.6500.517 降压后5d121.54±26.67①②144.34±26.34①3.8930.000外周血NF-κB(nmol/ml) 降压前51.26±15.6453.69±11.710.7930.430 降压后5d20.15±9.85①②29.64±10.06①4.2630.000

注：与降压前比较，①P<0.05；与标准降压组降压5 d比较，②P<0.05

2.4 NIHSS评分及近期预后比较 两组降压前和14 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，表4)；强化降压组近期预后良好率为78.57%(33例)明显高于标准降压组的57.5%(23例)，差异有统计学意义(P=0.040)。

表4 两组降压前后NIHSS评分比较

时间/类型强化降压组(n=42)标准降压组(n=40)χ2/tP降压前10.34±5.1910.67±5.370.2930.778降压后14d6.34±2.687.52±2.941.9010.061

3 讨 论

ICH是临床常见的脑血管疾病，具有较高的致残率和病死率。临床研究发现，大部分ICH患者会伴有血压升高，可能与术前高血压、脑水肿持续刺激血管调节系统，与疼痛、躁动等引起的血压反应性升高有关，多数患者可自行降低，而强化降压可显著提高合并大动脉粥样硬化性狭窄脑出血患者再发急性脑梗死的风险，因此脑出血急性期个体化平稳控制血压才能最大程度减少脑损伤[6，7]。

近年来，动态观察ICH头颅CT时发现，有一部分患者急性期存在血肿增大现象，可能由病变位置活动性出血或早期再出血密切引起。赵永刚等[8]研究指出，血肿形态、部位、凝血功能、高血压是ICH血肿增大重要影响因素。多项研究指出，ICH患者血压水平与血肿扩大密切相关，而血肿扩大对疾病预后也有一定负面影响，因此，临床早期给予降压治疗尤为重要[9]。《中国高血压防治指南(2010年)》[10]中指出，急性ICH患者收缩压>200 mmHg或平均动脉压>150 mmHg，需积极给予降压治疗；如收缩压>180 mmHg或平均动脉压>130 mmHg，且疑似颅内压升高，可间断或持续降压治疗。然而，2010年急性ICH强化降低实验(INTERACT)研究发现，快速强化降压可减少ICH血肿扩大，且患者耐受良好[11]。急性ICH抗高血压治疗实验(ATACH)结果显示，早期快速降压，且收缩压维持130～140 mmHg水平可降低血血肿扩大率[12]。本研究结果发现，强化降压组降压后24 h收缩压、血肿量低于标准降压组，血肿扩大率低于标准降压组(P<0.05)，说明早期强化降压可预防血肿扩大。

脑血管功能是脑血屏障的重要组成部分，直接参与ICH发生的病理生理过程。vWF属于一种多聚糖蛋白，主要由血管内皮功能合成，是内皮细胞受刺激发生功能紊乱的标志之一。vWF属于Ⅷ因子的载体，还可保护免受激活蛋白C和Ⅹa因子的灭活，与其共同参与纤维蛋白血栓形成；增加血小板黏附性，诱导血小板聚集。NF-κB主要存在于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞等中，正常生理状态下在细胞内呈无活状态；一旦处于病理状态，其会明显上升，启动一系列免疫和炎性反应，诱导细胞因子的高度表达。杨兴旺等[13]指出，NF-κB在脑血管疾病发生中起重要参与作用。本研究结果发现，两组治疗后vWF、外周血NF-κB水平均较治疗前降低，且强化降压组下降幅度较标准降压组明显，可能与早期强化降压患者血压控制水平、脑实质受损情况有关。

血肿周围存在缺血半暗带，有赖于高血压促使缺血半暗带血流灌注，减轻神经功能损伤。但有学者持不同意见，巩法桃等[14]分析控制血压对超早期基底区ICH神经功能的影响，发现1h内将收缩压控制为130～140 mmHg患者和收缩压控制为160～180 mmHg患者的神经功能评分差异无统计学意义。本研究发现，两组治疗后14 d神经功能缺损评分比较，差异无统计学意义，说明早期强化降压治疗不会加重ICH患者神经功能损伤，推测血肿未扩大，减少其对脑组织的压迫，可促神经功能恢复。Butcher等[15]研究发现，目标值降至150 mmHg对血肿周围组织的脑血流量无明显影响。本研究通过比较两组90 d mRS评分评估近期预后，发现强化降压组近期预后良好率为78.57%，明显高于标准降压组的57.5%，说明ICH患者早期强化降压治疗可改善疾病预后。然而，张红等[16]研究显示，早期降压对脑血肿患者预后无明显影响，推测与样本数量有关。

综上所述，与标准降压治疗相比，ICH患者早期强化降压治疗可降低收缩压水平，减少降压后24 h血肿量，预防血肿扩大，可改善疾病预后，且对神经功能恢复无明显影响。本研究研究样本量较少，有待进行大范围、多中心、前瞻性研究，提高研究结果的客观性；另外本研究采用单种或多种降压药物联合降压，治疗方案有待统一；需延长随访时间，了解两组患者远期预后。

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(2016-09-05收稿 2016-11-10修回)

(责任编辑 郭 青)

Effects of early intensive antihypertensive strategy on hematoma enlargement, vWF, NF- κB and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage

HE Xiaofei1，2,LIU Xuhong3,WANG Rong2,XU Zhong2,RONG Xiaoguo2,and XU Wenjun2.

1.Medical Office,2.Department of Neurosurgery,3.Department of Neurology,Jiangsu Provincial Corps Hospital,Chinese People’s Armed Police Force,Yangzhou 225003,China

Objective To investigate the effect of early intensive antihypertensive strategy on hematoma enlargement, von Willebrand factor (vWF), nuclear factor kappa B (NF-κB) and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage (ICH).Methods Eighty-eight patients (82 cases completed the treatment, and 6 cases were lost to follow up)with ICH admitted to our hospital between October 2013 and October 2015 were selected as subjects. By the random number table method, the patients were equally divided into intensive antihypertensive group (42 cases completed the treatment, and 2 cases were lost to follow up) and standard antihypertensive group (40 cases completed the treatment, 4 cases were lost to follow up). The systolic blood pressure of both groups was recorded before lowering blood pressure and 1h and 24 h after it. The hematoma volume was calculated before lowering blood pressure and 24 h after it. The rate of hematoma enlargement was compared. The levels of vWF and NF-κB were determined before lowering blood pressure and 5 d after it. 14d after lowering blood pressure, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to evaluate the degree of neurological impairment. 90 d after lowering blood pressure, the modified Rankin Scale (mRS) was used to evaluate the short-term prognosis of patients.Results After 1h and 24h of lowering blood pressure, the systolic blood pressure of the intensive antihypertensive group(12.03±4.16)ml was lower than that of the standard antihypertensive group (P<0.05). The 24 h hematoma volume of the intensive antihypertensive group was less than that of the standard antihypertensive group (P<0.05). The rate of hematoma enlargement in the intensive antihypertensive group (4.76%) was significantly lower than that in the standard antihypertensive group (22.5%). After 5d of treatment, vWF(121.54±26.67)% and peripheral blood NF-κB(20.15±9.85)nmol/ml in the intensive antihypertensive group were significantly lower than those in the standard antihypertensive group (P<0.05). There was no significant change in NIHSS score after 14d of lowering blood pressure. The good and excellent rate of short-term prognosis of the intensive antihypertensive group (78.57%) was significantly higher than that of the standard antihypertensive group (57.5%).Conclusions Early intensive antihypertensive strategy can prevent hematoma enlargement in patients with ICH, reduce the levels of vWF and peripheral blood NF-κB, improve prognosis, and have no effect on the recovery of neurological function.

intracerebral hemorrhage; early; intensive antihypertensive; hematoma enlargement; neurological function; von Willebrand factor; nuclear factor-κB

何晓飞，硕士，主治医师。

225003，武警江苏总队医院：1.医务处；2.神经外科；3.神经内科

徐文俊，E-mail：wjxu1965@sina.com

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