心脏植入性电子装置在无症状心房颤动检测与相关治疗中的作用

张璇 解玉泉

·综述·

心脏植入性电子装置在无症状心房颤动检测与相关治疗中的作用

张璇 解玉泉

心脏植入性电子装置； 心房颤动； 卒中； 抗凝治疗

1 心脏植入性电子装置(cardiac implantable electronicdevices,CIED)的介绍

心脏植入性电子装置(cardiac implantable electronic devices，CIED)包括起搏器、植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillation，ICD)、心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)、植入式Holter及植入式循环记录仪(Loop recorder)等，是目前心内科在临床上运用广泛的辅助治疗装置。对于心律失常、心脏传导系统障碍和心力衰竭等仅靠药物无法取得最佳疗效的疾病，CIED不仅起到了辅助治疗、改善预后和降低不良结局发生率的作用，同时也提供了更长时间、更密集的心电监护数据，使得终身心电监测成为可能。

2 指南推荐的几种CIED适应证

起搏器植入主要适用于窦房结功能不全、房室传导阻滞、神经心源性晕厥、肥厚型心肌病、先天性心脏病等，目前不推荐用于单纯的心房颤动(房颤)预防[1]。ICD作为猝死的一级预防，适用于症状性心力衰竭(NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级)，接受3个月以上最佳药物治疗但左心室射血分数≤35%，预期寿命>1年的缺血性心脏病、扩张型心肌病患者；对室性心律失常导致血运障碍，预期寿命>1年的患者，植入ICD可作为二级预防[2]。CRT是目前心力衰竭非药物治疗的一线选择，推荐对最优化药物治疗后心功能为Ⅱ～Ⅲ级、左心室射血分数≤35%、左束支传导阻滞合并QRS≥150 ms的窦性心律患者行CRT[3]。

近年来出现的多部位起搏和设置抗房颤程序的起搏器(如Vitatron selection 900E、Medtronic AT500等)，利用加强起搏同步性、超速起搏抑制房性期前收缩、缩短房性早搏后长间歇、减缓运动后心率骤减等方式可以预防房颤的发生。虽然根据目前的指南推荐，预防房颤还不是植入CIED的适应证，但由于CIED大多都有感知心房节律的电极，因此具有检测房颤尤其是无症状性房颤的先天优势。近年来，许多学者都对CIED与无症状性房颤及卒中的防治进行了一系列研究。

3 CIED与无症状性房颤

房颤是临床上最常见的严重心律失常之一。有研究显示，房颤在人群中的发病率为1%～2%，终生发病率为22%～26%[4]。房颤是缺血性卒中的主要独立危险因素，使其发生风险增加了5倍[5]。合并房颤的卒中患者死亡率也更高[6]。研究表明，所有房颤患者中10%～40%为无症状性房颤，即患者未出现胸闷、心悸、运动耐力下降、黑矇、晕厥等自觉临床表现，而无症状性房颤与有症状性房颤在危险性和死亡率上差异无统计学意义[6]。这提示临床监测无症状性房颤的发生对于预防严重并发症和不良事件的发生变得极为重要[7]。

传统的非侵入性心脏监测设备(如常规心电图、Holter、住院患者床旁心电监护及患者触发的事件监护仪等)受限于监测时间短和需要患者自行记录等因素，相比于CIED在监测无症状性房颤方面存在劣势。而随着其他原因植入CIED患者数目的增加，更多人获得了终身心电监测的机会。实际上，由于植入CIED的患者常合并多种疾病或具有多种心血管高危因素，无症状房性快速性心律失常(atrial tachyarrhythmia，AT)的发生率显著高于正常人群，血栓形成的风险也明显提高[5]。多项研究表明，血栓形成的风险与仪器检测到的AT总时长或负荷相关[8-9]。另有研究表明，与老年患者相比，其他各年龄群患者房颤(不论是阵发性、持续性还是永久性房颤)发生率及其相关卒中风险都是最高的[5]。因此，随着植入CIED患者年龄的增长，加强监测和处理这类患者中发现的无症状性房颤也更加重要。据报道，需要植入永久性起搏器的患者在起搏器植入前房颤发生率高达50%，而起搏器植入后发生房颤的患者也不在少数[10]。

心脏起搏方式在患者房颤的进展中也有重要影响。例如，单腔心室起搏(VVI)模式的起搏器因为起搏右心室而使左心室收缩不同步从而加速房颤的发生，同时导致乳头肌功能障碍、二尖瓣反流和左心房扩大[11]。PACE试验的一个亚组分析比较了频率适应性心室起搏(VVIR)和频率适应性双向起搏模式，在窦房结功能障碍的患者中VVIR模式起搏的患者房颤发生率增加了2.6倍，但是两组患者的血栓形成风险的差异却无统计学意义[12]。

多项研究表明CIED相比传统检测方式可以更早发现房颤。CRYSTAL-AF试验[13]是一项前瞻性的全球多中心随机临床试验，对441例发生不明原因卒中的患者进行房颤检测，比较使用植入式心脏监测仪(implantable cardiac monitor，ICM)进行长期心脏监测和传统心电图监测(心电图、Holter、事件监测)两种方法，证实了在随访6个月时使用ICM组的患者中有8.9%检测到了房颤，而心电图监测组只有1.4%。在3年长期随访中，ICM组的患者30%检测到了房颤，而传统心电监护组只有3%。在EMBRACE研究[14]中，虽然30 d事件监护组使用的是非侵入性动态心电监护的新检测方法，但该组的房颤检出率是24 h监测的对照组房颤检出率的5倍多(16.1% 比3.2%，P<0.001)。在TRUSST研究[15]中，ICD(Biotronic HM system)远程监测与标准随访方案比较可以提早34.5 d发现房颤。在CONNECT研究[16]中，ICD(Medtronic CareLink system)远程监测组从发现超过12 h的房颤事件到开始治疗的时间间隔是常规随访组的近1/5(4.6 d比22 d，P<0.001)。以上这些研究都表明了长程植入性心电监测相比于传统方法在检测无症状性房颤方面具有显著优势。

CIED检测出的无症状性房颤需经过专业医师的判断才能确诊。当房颤的发作非常短暂时，仪器可能检测不到而出现假阴性；而心房导联过度感知远场R波或心房复合波的提前形成可能导致假阳性；有时房性心动过速或心房扑动也会被当作房颤而产生应答[17]。CIED在检出无症状性房颤的实际敏感度和特异度取决于心房率的设定阈值、发作时长以及储存心电图的人工判断。总体来说，CIED诊断的敏感度为57%～98%，特异度为85%～100%[18]。ASSERT研究[19]分析指出，检查心电图时发现大于6 min并超过190次/min的房性高频事件(atrial high rate episodes，AHRE)17.3%是假阳性(主要是重复的非再入房室同步)，当持续时间的阈值增加到30 min、6 h和24 h时，假阳性率分别降低到6.8%、3.3%和1.7%。另一项研究发现起搏器检测到的大于5 min并超过250次/min的AHRE有88%被证实是房性快速性心律失常(房颤或心房扑动)；相反地，检测到AHRE<5 min也许更多的是过度检测或假阳性结果[20]。

4 CIED检测出的房颤与卒中

卒中是房颤引起的主要栓塞性事件，也是房颤患者致残率最高的并发症。尽管现有的研究还没能完整阐释CIED检测出的无症状性房颤与卒中之间的完整机制，如TRENDS试验[21]的一个亚组分析及ASSERT试验[22]都表明，AHRE和卒中之间没有明显的时间关联，但是两者之间的相关性已经是明确的。有研究表明，无症状性房颤患者与有症状性房颤患者相比，具有同等甚至更大的心脑血管事件发生风险[14]，且因为房颤促发房颤现象,在房颤由阵发性过渡到持续性之前，可能存在着无数次无症状性房颤的发生[23]。

2012年开始的ASSERT试验[22]探究了仪器检测的房颤与卒中风险的关系。研究者定义仪器检测的房颤阈值为所有心房率>190次/min，持续时间超过6 min的事件。研究发现在仪器植入后3个月检测到超过6 min的亚临床房颤与卒中风险有密切关联(HR2.5，95%CI1.28～4.89，P=0.008)；并且亚临床房颤发作时间越长，卒中发生的风险也越高，但是发作时间在6～24 h的房颤(HR2.00，95%CI1.13～3.55，P=0.02)和发作时间>24 h的房颤(HR1.98，95%CI1.11～3.51，P=0.02)对于卒中风险的增加差别不大。其中发作时间>17.7 h增加了4.89%的年卒中发生风险，且这种增加独立于其他卒中危险因素以及房颤的临床表现。该研究同时也证明了在仪器检测的亚临床房颤中，CHADS2评分越高，卒中风险越高。

2009年开始的TRENDS研究[24]纳入了2486例有至少一个卒中危险因素的植入CIED的患者，无论患者的房颤负荷轻(30 d内任意一天都≤5.5 h)或重(≥5.5 h)都比无房颤患者的卒中风险高(HR2.20，95%CI0.96～5.05，P=0.06)。但是，AHRE负荷轻和重的组间比较差异无统计学意义。这可能是因为研究对象卒中事件本身发生频率过低，或定义仪器检测的房颤为心房率>175 次/min并持续>20 s的事件未经医师确认心电图[25]。

5 CIED检测出的房颤抗凝治疗

传统方法检测出的房颤与卒中之间的关系已经明确，并且常规考虑抗凝治疗。最近更新的《2016年欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南》[26]和《2014年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/及美国心律学会(HRS)房颤管理指南》[27]都推荐根据CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分来选择抗凝治疗。而CIED检测出的无症状性房颤是否需要治疗以及要达到怎样的程度才需要抗凝治疗，目前还没有明确的结论。根据《2016年ESC房颤管理指南》[26]，植入性仪器检测的AT和心电图证实的房颤在是否有相同的抗凝适应证和血栓形成风险上仍然存在争议。同样的，《2014年AHA/ACC/HRS房颤管理指南》[27]中列举了针对这种特殊房颤的相关研究，但未给出明确的诊断标准(AHRE的频率标准和持续时间)或抗凝治疗方面的推荐。因此，临床医师需要在没有合适证据支持的情况下做出决策。

Chen-Scarabelli等[25]支持不论何种监测方式，一旦房颤被检测出，都应该根据CHA2DS2-VASc评分进行抗凝治疗的观点，CIED检测到的房颤应该与12导联心电图发现的房颤得到一样的处理。而DeCicco等[28]提出需对符合下述条件的患者实施抗凝：CHADS2评分为1～2分同时CIED检测的房颤单次发作超过24 h以及CHADS2评分>2分同时仪器检测的房颤发作>6 min。基于现有研究和临床证据来看，这种治疗十分积极，也得到了一定的重视，但由于缺乏足够的循证医学证据，并没有被国际指南所推荐。

在一项回顾性研究中，来自同一家教学医院的445例装有双腔起搏器的患者，有50%出现了起搏器检测到的房颤。但起搏器检测到的无症状性房颤患者相比于有症状性房颤患者，接受抗凝治疗的患者比例显著降低(23.7%比58.9%，P<0.001)[29]。另一项有关起搏器的临床研究中也报道了相似的结果，只有61.3%仪器检测出的房颤患者接受抗凝治疗，尽管CHADS2评分的平均值已经≥2分[23]。

在更多正在或即将进行的前瞻性试验的总结性证据出来之前，一些人认为无症状性房颤的抗凝原则应与症状性房颤相似；而另一些临床医师更倾向于房颤负荷更高时才推荐抗凝治疗，比如房颤出现>24 h时，只对高危患者(如CHA2DS2-VASc>2分)进行抗凝。但由于CIED的诊断为卒中早期干预提供了依据，在新型抗凝药物不断问世和华法林治疗效果确定的今天，为降低卒中风险，对房颤时间更短、风险更低的患者进行抗凝治疗具有潜在意义。至于CIED检测的无症状性房颤治疗阈值的设定、AHRE负荷的具体阈值、抗凝治疗适应证中传统临床危险因素所占据的比重，还需要更多的临床试验来证实。在此之前，需要临床医师对CIED检测到的房颤给予重视且应根据患者的具体情况，如房颤负荷和其他血栓形成及出血风险进行综合判断，并与患者进行充分的交流后给出合理诊疗方案。

6 CIED用于评价抗心律失常药物

因为CIED具有长程监测、准确记录心电数据的特点，在许多临床试验中也被用于评价抗心律失常药物的疗效和安全性，不仅能比较两种药物的优劣，还能在不违背伦理的情况下实现空白对照。如PITAGORA研究[30]纳入了176例因窦房结功能障碍而植入起搏器并且近几个月发生过AT的窦性心律患者，随机给予Ⅲ类(胺碘酮)及ⅠC类(氟卡尼或普罗帕酮)抗心律失常药物治疗，通过起搏器记录房颤发生频率和负荷，帮助判断永久性房颤、死亡、因心血管疾病而住院、心房电复律等构成的不良事件发生率，结果证明了ⅠC类药物在预防房颤复发等方面不劣于Ⅲ类药物(30.7%比40.0%，P=0.007)。

DAPHNE研究[31]将135例植入起搏器的患者随机分组服用索他洛尔和β阻滞药(阿替洛尔或美托洛尔)预防心律失常。通过起搏器监测记录发现，两组患者AT发生率均为29%，心脏电复律及住院率则均较植入起搏器前显著降低，但组间比较差异无统计学意义。同样有不少临床研究对植入ICD、CRT患者进行抗心律失常药物疗效和安全性的评价，但也应注意到抗心律失常药物和仪器之间的相互作用，这可能会影响药物的实际效能及将研究结果用于未植入CIED人群的可信度。

随着植入CIED患者数量的增加以及预期寿命的延长，通过终身监测及早发现无症状性房颤的应用价值越来越大，这为降低房颤相关的卒中风险提供了一个新思路。虽然还存在着CIED检测的特异度和敏感度差异较大，需要人工确认心电图，无症状性房颤和卒中之间的时间关系还不明确，以及需要抗凝治疗的房颤阈值还未确定等问题，但在发现无症状性房颤后早期开始抗凝治疗对降低卒中风险可能非常有益，这还需要今后更多的研究结果来支持。另外，如利用心电监测评价抗心律失常药物的疗效，CIED也许还有更多的价值等待发掘。

[1] Tracy CM, Epstein AE, Darbar D, et al. 2012 ACCF/AHA/HRS focused update of the 2008 guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Thorac Cardiovasc Surg,2012,144(6):e127-e145.

[2] Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed)，2016,69(12):1167.

[3] O′Gara PT,Kushner FG,Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(4):e78-e140.

[4] Andrade J, Khairy P, Dobrev D, et al. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ Res, 2014, 114(9):1453-1468.

[5] Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. f Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation,2014,129(3):e28-e292.

[6] Jørgensen HS, Nakayama H, Reith J, et al. Stroke recurrence: predictors, severity, and prognosis. The Copenhagen Stroke Study. Neurology, 1997, 48(4): 891-895.

[7] Dobreanu D, Svendsen JH, Lewalter T, et al.Current practice for diagnosis and management of silent atrial fibrillation: results of the European Heart Rhythm Association survey. Europace, 2013,15(8):1223-1225.

[8] Glotzer TV, Hellkamp AS, Zimmerman J, et al. Atrial high rate episodes detected by pacemaker diagnostics predict death and stroke: report of the Atrial Diagnostics Ancillary Study of the MOde Selection Trial (MOST). Circulation,2003, 107(12):1614-1619.

[9] Daoud EG, Glotzer TV, Wyse DG, et al. Temporal relationship of atrial tachyarrhythmias, cerebrovascular events, and systemic emboli based on stored device data: a subgroup analysis of TRENDS. Heart Rhythm,2011,8(9):1416-1423.

[10] Rostock T, Steven D, Lutomsky B, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation in the pulmonary veins: on the impact of atrial fibrillation on the electrophysiological properties of the pulmonary veins in humans. J Am Coll Cardiol,2008,51(22): 2153-2160.

[11] Nattel S, Harada M. Atrial remodeling and atrial fibrillation: recent advances and translational perspectives. J Am Coll Cardiol,2014,63(22): 2335-2345.

[12] Stambler BS, Ellenbogen KA, Orav EJ, et al. Predictors and clinical impact of atrial fibrillation after pacemaker implantation in elderly patients treated with dual chamber versus ventricular pacing. Pacing Clin Electrophysiol, 2003,26(10):2000-2007.

[13] Sanna T, Diener HC, Passman RS, et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med,2014,370(26):2478-2486.

[14] Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al.Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med,2014,370(26): 2467-2477.

[15] Varma N, Epstein AE, Irimpen A, et al. Efficacy and safety of automatic remote monitoring for implantable cardioverter-defibrillator follow-up:the lumos-T safety reduces routine office device follow-up(TRUST) trial. Circulation,2010, 122(4):325-332.

[16] Crossley GH, Boyle A, Vitense H, et al. The CONNECT (clinical evaluation of remote notification to reduce time to clinical decision) trial: the value of wireless remote monitoring with automatic clinician alerts. J Am Coll Cardiol, 2011, 57(10):1181-1189.

[17] Plummer CJ, McComb JM. Detection of atrial fibrillation by permanent pacemakers: observations from the STOP AF trial. Card Electrophysiol Rev,2003,7(4): 333-340.

[18] Seet RC, Friedman PA, Rabinstein AA. Prolonged rhythm monitoring for the detection of occult paroxysmal atrial fibrillation in ischemic stroke of unknown cause. Circulation,2011,124 (4):477-486.

[19] Kaufman ES, Israel CW, Nair GM, et al. Positive predicitive value of device-detected atrial high-rate episodes at different rates and durations: an analysis from ASSERT. Heart Rhythm,2012,9 (8) :1241-1246.

[20] Pollak WM, Simmons JD, Interian Jr A, et al. Clinical utility of intraatrial pacemaker stored electrograms to diagnose atrial fibrillation and flutter. Pacing Clin Electrophysiol, 2001,24(4 Pt 1):424-429.

[21] Daoud EG, Glotzer TV, Wyse DG, et al. Temporal relationship of atrial tachyarrhythmias, cerebrovascular events, and systemic emboli based on stored device data: a subgroup analysis of TRENDS.Heart Rhythm, 2011, 8(9):1416-1423.

[22] Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al.Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke.N Engl J Med,2012,366 (2):120-129.

[23] Cabrera S, Mercé J,de Castro R,et al. Pacemaker clinic:an opportunity to detect silent atrial fibrillation and improve antithrombotic treatment. Europace,2011,13(11):1574-1579.

[24] Glotzer TV, Daoud EG, Wyse DG, et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk: the TRENDS study. Circ Arrhythm Electrophysiol,2009,2(5):474-480.

[25] Chen-Scarabelli C,Scarabelli TM, Ellenbogen KA, et al.Device-detected atrial fibrillation: what to do with asymptomatic patients? J Am Coll Cardiol,2015,65(3):281-294.

[26] Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace, 2016, 18(11):1609-1678.

[27] January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: Executive Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society.Circulation,2014,130(23):2071-2104.

[28] DeCicco AE, Finkel JB, Greenspon AJ,et al. Clinical significance of atrial fibrillation detected by cardiac implantable electronic devices. Heart Rhythm,2014, 11(4): 719-724 .

[29] Healey JS, Martin JL, Duncan A, et al. Pacemaker-detected atrial fibrillation in patients with pacemakers: prevalence, predictors, and current use of oral anticoagulation. Can J Cardiol, 2013,29(2):224-228.

[30] Gulizia M, Mangiameli S, Orazi S, et al. A randomized comparison of amiodarone and class IC antiarrhythmic drugs to treat atrial fibrillation in patients paced for sinus node disease: the prevention investigation and treatment: a group for observation and research on atrial arrhythmias (PITAGORA). Am Heart J, 2008, 155(1):100-107.

[31] Capuccia A, Botto G, Molon G, et al. The Drug and Pace Health cliNical Evaluation (DAPHNE) study: a randomized trial comparing sotalol versus beta-blockers to treat symptomatic atrial fibrillation in patients with brady-tachycardia syndrome implanted with an antitachycardia pacemaker. Am Heart J, 2008, 156(2):373.e1-e8.

图1 后降支对比剂外渗(箭头示) 图2 微导管标记(黑色箭头示)，球囊近端标记(白色箭头示) 图3 Jam球囊技术示意图 3A：先于破口远端低压扩张球囊，注射凝胶海绵0.5 ml，复查造影未见破口对比剂剂渗出；3B：回抽并退出球囊

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.012

国家重点研发计划(2016YPC0206600)；上海市科学技术委员会项目(15ZR1427400)；上海交通大学科研项目(YG2014MS66)

200092 上海，上海交通大学医学院附属新华医院心内科

解玉泉，Email：xyqah@163.com

R541.75

2016-09-05)