帕金森病运动并发症治疗进展

李成刚，李成国

(1.重庆市丰都县人民医院神经内科，重庆 丰都 408200；2.重庆市红十字会医院江北区人民医院神经内科，重庆 江北 400020)

帕金森病运动并发症治疗进展

李成刚1，李成国2

(1.重庆市丰都县人民医院神经内科，重庆 丰都 408200；2.重庆市红十字会医院江北区人民医院神经内科，重庆 江北 400020)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种进行性神经元变性疾病。随着病程进展，左旋多巴的疗效逐渐减退，最终出现多种类型运动并发症，主要包括剂末现象、异动症、步态冻结、肌张力障碍；特别是疾病进展期的患者出现异动症及肌张力障碍等并发症时，临床治疗难度大。病程6～9年的PD患者中，41%～70%的患者存在运动并发症。本文通过广泛查阅国内外文献，综述目前处理PD运动并发症的策略，为临床医师认识以及处理PD运动并发症提供参考。

帕金森病；运动并发症；异动症；肌张力障碍；治疗

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种进行性神经元变性疾病。随着病程进展，左旋多巴的疗效逐渐减退，最终出现多种类型运动并发症，特别是疾病进展期的患者出现异动症及肌张力障碍等并发症时，临床治疗难度大。病程6～9年的帕金森病患者中，41%～70%的患者存在运动并发症[1]。该病最终可能导致患者生活质量显著下降甚至引起残疾，因此如何准确认识以及正确处理运动并发症成为临床焦点。本文通过广泛查阅国内外文献，综述目前处理帕金森病运动并发症的策略，为临床医师认识以及处理帕金森病运动并发症提供参考。

1 剂末现象

1.1 剂末现象的定义以及特征

剂末现象是指在下一次既定给药以前，帕金森病的症状再度出现。更准确地说，剂末现象与PD患者焦虑以及抑郁等非运动症状亦相关[2]。

1.2 剂末现象的原因

剂末现象可以表现为急性或者慢性症状，除了突触前多巴胺能神经元变性导致纹状体系统多巴胺的水平下降以外，纹状体系统突触后膜的改变也是原因之一[2]。Olanow等经多元回归分析发现起病年龄小，使用左旋多巴的剂量，北美居住，女性，启动药物治疗前的统一帕金森病量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS)第三部分评分以及第二部分评分高等均是剂末现象发生的预测指标[3]。

1.3 剂末现象的处理

临床上往往会采取增加给药次数或换用多巴胺能激动剂。亦可调整饮食，在服药期间减少蛋白质的摄入可以改善左旋多巴的吸收，让部分患者病情缓解[4]。左旋多巴的调整策略，涉及到增加给药次数或者增加单次给药剂量。因为峰浓度以及谷浓度的变化差异，增加给药次数疗效难以预测；然而增加单次给药剂量可能会引起峰浓度升高进而引起异动症风险显著升高[4]。长期以来人们一直在寻找新的可以提供持续、稳定的左旋多巴血药浓度的途径。

1.3.1 卡比多巴左旋多巴控释片-息宁 该药是特别针对剂末现象研发的抗帕金森病药物，与常规释放型多巴制剂相比较其疗效显著，但是亦有研究认为没有显著优势。研究普遍认为患者对息宁与常规释放方式药物的耐受性是相当的,控释片对于夜间发生运动障碍的患者更有效。息宁用于PD患者临床研究结果迥异，原因可能与PD患者病情严重程度以及使用药物的总体剂量有关。如果参与临床试验的患者处于疾病的不同阶段、药物使用剂量差别迥异就更容易得到不同的结论。

1.3.2 Rytary 该药是一种长时程释放的卡比多巴-左旋多巴复方制剂，有报道称该药可以平均每日减少患者1.2小时“关”的时间，这种药物因为含有特殊的核心，可以储存药物以不同的速度释放药物，这与传统的崩解片相比工艺上显著不同[5]，该药是在2015年1月上市用于治疗PD的。Nausieda 等采用开放式临床研究，纳入560位PD患者，其中450位患者初始治疗采用常规多巴制剂，110位患者服用恩他卡朋，上述560位患者均换用为Rytary治疗，结果发现该药安全性高，该药会显著改善剂末现象，而且不会增加异动症等副作用发生，最常见的不良反应是恶心，发生率在5.3%～7.3%[6]。

1.3.3 Duopa 在Rytary上市的同时美国食品药品管理局(FDA)批准的另一个药物Duopa，用于治疗晚期PD患者症状波动，该药是卡比多巴-左旋多巴混悬液，经皮胃空肠造瘘置管以混悬液形式直接进入小肠，该药可以使PD患者每日平均“关” 的时间减少1.9 h。美国AbbVie公司于2015年1月12日发布了FDA颁布的Duopa上市许可证。

1.3.4 阿朴吗啡 长期服用卡比多巴-左旋多巴的进展期PD患者往往会涉及到使用辅助治疗措施来处理疗效减退现象，主要包括儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyltransferase inhibitor,COMTI)以及单胺氧化酶β抑制剂(monoamine oxidase type B inhibitor,MAOβI)。在使用卡比多巴及左旋多巴制剂的基础上加用COMTI或者MAOβI时候就很容易诱发异动症，这个时候必须减少多巴制剂的剂量。PD患者急性发作“关”的症状时候，可以采取皮下注射阿朴吗啡处理。阿朴吗啡主要用于进展期PD患者在常用治疗措施已经充分使用下，仍然发作“关”症状时候。三甲氧苯酰胺建议作为PD患者术前用药，以减少阿朴吗啡导致的严重呕吐、恶心等副作用。

2 卡比多巴-左旋多巴延迟反应或者无反应

PD患者可能会经历使用卡比多巴及左旋多巴制剂无反应或延迟反应阶段，有研究指出该现象可能是由于胃排空延迟导致吸收障碍以及受体代谢异常[5]。处理办法主要是促进胃排空或者减少药物在胃内的分解释放[7]。具体策略，包括在进食左旋多巴制剂时减少蛋白质的摄入，或者改用口腔崩解片。部分患者对卡比多巴以及左旋多巴制剂无反应或者延迟反应，可能需要采取皮下注射阿朴吗啡。

3 步态冻结

3.1 步态冻结的特征

[7][8]谭恩美：《灶神之妻》，张德明、张德强译，杭州：浙江文艺出版社，1999年，第26、48页。

3.1.1 步态冻结的定义 处于疾病进展期的PD患者，即使在规律服药治疗的情况下出现突然无法移动或者感觉粘于地板上。约60%的晚期PD患者会发生步态冻结，而且男性较女性多见，以肌张力增高为主的PD患者较以震颤为主要症状的PD患者更容易发生。步态冻结一旦出现，强烈提示该患者很容易发生跌倒、骨折[8]。容易诱发步态冻结的常见情况包括焦虑和行走障碍。步态冻结往往在患者转身、上台阶、过马路，工作繁重，空间受限等情况下发生。

3.1.2 步态冻结病因 步态冻结的病理生理学机制不清，影像学研究提示与右侧大脑半球顶叶外侧面运动前区回路异常以及蓝斑变性继发去甲肾上腺素丢失有关。Peterson 等[42]采用功能核磁共振研究发现FOG阳性与FOG阴性的PD患者比较存在显著差别。在不同步态状态下采集PD患者血氧依耐性核磁共振信号进行研究。观察组以及对照组分别进行简单以及复查运动时候其β加权量前后均没有出现显著变化。但是，FOG阳性与FOG阴性的患者比较发现，前者右侧苍白球β权重显著低于后者。FOG阳性患者右侧大脑半球辅助运动区域以及中脑运动区亦存在β权重显著下降。

3.2 步态冻结的处理

3.2.1 单胺氧化酶β抑制剂 目前很有限的资料显示多巴胺能替代剂可以提高PD患者“开”的时间窗，提高疗效[9-10]。虽然这些药物在改善PD患者步态方面效果较差，单胺氧化酶β抑制剂-司来吉兰在减少早期以及进展期PD患者发生步态冻结症状方面效果显著[11]。另外雷沙吉兰对于步态冻结亦有显著疗效[11]。在LARGO-PRESTO试验中，研究发现，雷沙吉兰可以显著改善进展期PD患者UPDRS评分，特别是改善姿势不稳、步态障碍、起步困难等情况[12]。

3.2.2 替代治疗 比如使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿托莫西汀,肉毒毒素，哌甲酯等目前没有研究资料证实可以用于步态冻结。当前阿托莫西汀建议用于PD患者注意力缺失以及激越症状[13]，但因为该药增强了去甲肾上腺素能活动，Jankovic等研究发现该药与安慰剂比较并不能显著改善PD患者步态障碍以及平衡评分[14]。注射肉毒毒素同样是没有显著效果的，比如Wieler 团队选取12个患有步态冻结症状的PD患者，予以注射肉毒毒素，结果并没有发现有效[15]。Giladi采取前瞻性研究，选取10位存在步态冻结并发症的PD患者，经腓肠肌肌肉注射肉毒毒素，经过12周随访发现，症状改善平均时间窗仅仅6周。Fernandez团队进行了类似的研究，采取双盲、安慰剂对照研究方式，结果并没有发现腓肠肌肌肉注射肉毒毒素有效。

3.2.3 脑深部电刺激 目前已有脑深部电刺激(deep-brain stimulation，DBS)治疗步态冻结的研究[10,16]。研究发现，经丘脑底核，双侧60 Hz低频刺激，可以持续改善步态冻结症状6周以上[17]。DBS以60Hz刺激丘脑底核可以显著改善步态同时改善吞咽困难、言语困难症状[18]。

3.2.4 其他辅助措施 单纯依靠调整药物来处理步态冻结效果非常有限，往往需要全面的护理，辅助运动设备等。临床上发现采用越过障碍物、拉响警报、伴奏音乐行走等刺激可以改善“冻结” 症状[10,16]。2015年6月26日以色列特拉夫大学宣布取得重大进步，智能手机APP可以预防PD患者发生步态冻结风险。

4 异动症

4.1 异动症的定义以及分型

异动症的定义：各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动。PD患者在接受左旋多巴治疗3至6年期间容易发生异动症，约30%～80%的患者受累，可以表现为偏侧、全面性、甚至出现手足徐动、眼球旋转等固定部位的奇特症状[19-21]。异动症往往首先累及下肢，随后波及上肢，躯干，头颈部，呼吸肌，发声肌等，小部分患者在首次使用多巴制剂即出现，大部分患者往往在使用多巴制剂数年才发生。部分患者因为运动症状改善，对于出现轻微的异动症可以耐受，然而很多患者因为异动症状严重难以承受[21-22]。异动症分两型，包括峰浓度型、双相型。

4.2 异动症的发生机制

峰浓度型异动症主要与血浆左旋多巴浓度过高有关，主要表现为累及上肢、躯干以及颈部的舞蹈样运动。双相型异动症主要发生在左旋多巴治疗起始以及药效快结束时，主因血浆左旋多巴浓度波动太大。双相异动症主要发生于行走时候，往往与冻结症状伴行[22-23]。一项纳入109位PD患者的回顾性研究显示，PD患者发病年龄与发生异动症之间有显著关联，在使用卡比多巴-左旋多巴治疗5年后，40～49岁起病的PD患者发生异动症的风险是70%，70～79岁起病患者发生异动症的风险是24%[24]。其他与异动症相关的危险因素包括基因、女性、PD病情严重程度。左旋多巴诱发异动症的病理生理机制非常复杂，各种运动并发症可以起源于大脑不同的部位。左旋多巴诱发异动症主要与黑质纹状体通路多巴胺能损耗有关，与心跳刺激相关的感受器，纹状体信号传导改变，异常突触引起的电回路改变均有关[25-26]。另有研究认为非多巴胺能系统，比如谷氨酸能、阿片类物质，5-羟色胺系统等均与异动症有关。左旋多巴相关性异动症可由PD患者药物治疗方案的调整而诱发，包括增加卡左多巴左旋多巴剂量或增加多巴胺受体激动剂或者增加左旋多巴增效剂。严重的异动症可能会导致横纹肌溶解、脱水，甚至生命危险[25-26]。Utsumi等研究指出，与卡比多巴-左旋多巴比较，选用多巴胺能激动剂启动PD患者治疗可以延迟异动症的发生[27]。

4.3 异动症的处理

目前有多种办法可以处理异动症。包括调整现用的药物方案，添加辅助药物，DBS治疗等。早期的干预措施，可以选择降低现用左旋多巴的剂量，或者停药，或者使用左旋多巴增效剂，比如恩托卡朋。一般来说，如果减少了多巴制剂的剂量，是很有必要添加多巴胺能激动剂或者其他辅助治疗药物的。

4.3.1 普拉索克 随机对照试验CALM-PD (普拉索克与左旋多巴)用于帕金森病患者初始治疗，经过随访6年发现，普拉索克较左旋多巴显著降低PD患者发生异动症的风险(前者发生率20.4%，后者发生率36.8%)，但是两种药物在患者致残率以及疼痛并发症方面没有显著差别[28,31]。

4.3.2 左旋多巴-卡比多巴混悬液 Olanow 团队研究发现，经小肠持续滴注左旋多巴-卡比多巴混悬液12周，较口服左旋多巴-卡比多巴显著提高帕金森病患者症状改善的时间[30]。关于左旋多巴-卡比多巴混悬液安全性以及有效性方面，Zibetti 等人采用前瞻性研究，发现59例并发异动症7年的PD患者，经过治疗后与基线比较，异动症发作时间从每日1.7 h减少到1.2 h，异动症导致的残疾从1 h缩短到0.5 h[31]。虽然持续空肠输注左旋多巴-卡比多巴混悬液已经被证实可以减少异动症的发生，改善症状波动但是这毕竟涉及到消化道手术，存在一定禁忌症。

4.3.3 阿扑吗啡 Colzi等人在皮下注射阿扑吗啡治疗异动症研究中，随访最短期间2.7年，结果发现阿扑吗啡可以使异动症严重程度平均减少65%，同时减少85%异动症发作频率以及持续时间。Katzenschlager等经前瞻性研究6个月，发现皮下持续注射阿朴吗啡75.2 mg/d，可以显著减少异动症发生[32]。但是也有研究认为皮下持续注射阿朴吗啡可以改善PD患者运动评分，却一样可能诱发异动症。以上研究提示阿朴吗啡仅仅可以减少部分PD患者发生异动症的风险，由于患者的耐受性以及该药引起精神症状副作用，限制了该药的使用。

4.3.4 N甲基D门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA) 受体拮抗剂 既往研究发现谷氨酸NMDA受体通路在异动症发生中产生了作用，目前已有研究认为NMDA 受体拮抗剂金刚烷胺可以显著改善异动症。Wolf研究团队采用双盲、安慰剂对照研究发现，使用金刚烷胺一年以上，可以持续显著改善异动症。该研究随访3周发现异动症患者在使用金刚烷胺后其UPDRS评分从3.06提高到了4.28(P= 0.02)[33]。另外AMANDYSK 试验，采取与Wolf研究团队类似方法，进行3个月的试验，发现，如果换用安慰剂治疗异动症，则该组患者UPDRS评分会更加显著的恶化，而持续使用金刚烷胺可以更显著的改善异动症。此外，Ory-Magne等还发现，如果中断金刚烷胺的治疗，平均7 d左右患者异动症再度恶化[34]。监测金刚烷胺，根据患者的肾功能调整用量非常重要，当然老年患者更应当重视。该药引起中枢神经系统副作用主要表现为幻觉、头晕，另外可以引起角膜水肿故应当注意监测患者视力。美金刚用于异动症治疗的研究也有报道，遗憾的是结果迥异。瑞典有研究认为，大约2/3的伴痴呆的帕金森病患者服用美金刚会获益。因此，美金刚是否对异动症有效，目前仍然需要更多的权威研究验证。利鲁唑，该药用于肌萎缩侧索硬化症有效，在治疗PD患者异动症方面没有显著疗效。

4.3.5 其他措施 其他用于异动症的措施，包括使用非典型抗精神病药物氯氮平，抗癫痫药物左乙拉西坦。Durif 研究团队，采用安慰剂对照，双盲，平行组研究，观察了50例异动症患者使用氯氮平治疗的效果，随访时间10周，结果发现氯氮平组“开”症状持续的时间显著减少。这里面的机制非常复杂，目前没有阐明，估计与多巴胺、五羟色胺系统有关联[35]。氯氮平可以引起非常罕见但是却非常严重的血液恶液质副作用，备受关注[36]。左乙拉西坦用于治疗异动症的结果迥异。另有研究发现腺苷酸A2受体在异动症患者血液中的浓度显著上升，故有学者进一步研究了使用腺苷酸A2受体拮抗剂治疗异动症。研究发现腺苷酸A2受体拮抗剂伊曲茶碱可以减少PD患者发生“关”症状的时间，而不会增加异动症的发生[36-37]。美国默克公司于2013年5月23日宣布腺苷酸A2受体激动剂Preladenant的三期临床试验失败。

目前有多种用于异动症治疗的外科手术，其中DBS治疗是严重的症状波动伴有异动症的PD患者可以选择的治疗策略[37-39]。

5 肌张力障碍

5.1 肌张力障碍的定义以及病因

在病程更进一步的PD患者中，肌张力障碍是另一种常见的并发症，主要表现为一种不自主的持续的肌肉收缩引起扭转运动。这种异常运动，可以看做是剂末现象的另一种表现，可以伴有固定的，较痛苦的异常姿势；虽然这种症状可以发生于任何时间，但是最常见于清晨起床时候。大约40%的PD患者会会经历清晨痛苦的肌张力障碍症状，这是继肌张力增高、运动障碍之后的严重并发症，研究认为主要与多巴胺能刺激减少，氧化应激损伤有关[39]。

5.2 肌张力障碍处理

肌张力障碍临床上很难处理，如果是剂末现象引起则通过调整多巴制剂用药方案可能有一定效果。有小样本研究认为，使用左旋多巴控释片可以改善清晨肌张力障碍。其他包括使用肌松剂、肉毒毒素、DBS治疗等[39-41]。肌张力障碍一旦出现，患者往往伴有很多严重并发症，比如由于喉部肌肉痉挛导致窒息感；脊柱后凸，肺容量减少的固定姿势。这些症状一旦出现治疗非常困难，可能会涉及到姿势训练，呼吸疗法，喉部肌肉注射投毒毒素；更严重的患者需要呼吸机支持治疗，气管切开等等。

6 结论

目前研究认为帕金森病运动并发症的发生可能是对纹状体突触后膜多巴胺受体的脉冲样刺激和疾病进展两方面共同作用的结果，而前者可能是主导。因此避免对纹状体的非生理性脉冲样刺激是预防或降低运动并发症发生的关键。运动并发症是帕金森病非常重要的组成部分，主要包括剂末现象、卡左多巴-左旋多巴无反应或者延迟反应、异动症、步态冻结、肌张力障碍。剂末现象的处理主要包括增加给药次数或者增加给药量；而促进胃排空，抑制药物在胃中的分解，增加药物在十二指肠的吸收是处理卡左多巴-左旋多巴无反应或者延迟反应的主要措施；对于步态冻结，使用多巴胺能替代剂治疗的研究资料有限；对于异动症的处理，主要包括调整药物，使用DBS治疗，其他的措施尚需要更多的研究进一步明确。如果肌张力障碍主要发生于清晨剂末时刻，可以经调整多巴制剂的给药方案得到改善。

总之，帕金森病运动并发症预防重于治疗，早期PD的治疗必须考虑初始治疗的长期效果，必须选择一种能降低或至少推迟最终发生运动并发症风险的方案，选择多巴胺受体激动剂作为PD患者初始治疗似乎较左旋多巴更合理。

[1] 刘振国．帕金森病运动并发症的认识与处理[J]．临床内科杂志，2011，28(12)：800-803．

[2] Bouwmans AE,Weber W.Neurologists’ diagnostic accuracy of depression and cognitive problems in patients with parkinsonism[J].BMC Neurol，2012，12：37.

[3] Warren Olanow CW,Kieburtz K,Rascol O,etal.Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease[J],Mov Disord，2013，28(8)：1064-1071.

[4] Cereda E,Barichella M,Pedrolli C,etal.Low-protein and protein-redistribution diets for Parkinson’s disease patients with motor fluctuations:a systematic review[J].Mov Disord，2010 ，25(13)：2021-2034.

[5] Hauser RA,Hsu A,Kell S,etal.Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations：a phase 3 randomised,double-blind trial[J].Lancet Neurol，2013，12(4)：346-356.

[6] Nausieda PA,Hsu A,Elmer L,etal.Conversion to IPX066 from Standard Levodopa Formulations in Advanced Parkinson’s Disease:Experience in Clinical Trials[J] .Parkinsons Dis，2015，5(4)：837-845.

[7] Antonini A,Odin P,Opiano L,etal.Effect and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease:a retrospective multicenter outcome assessment in patient routine care[J] .Neural Transm，2013，120(11)：1553-1558.

[8] Okuma Y.Freezing of gait and falls in Parkinson’s disease[J].Parkinsons Dis，2014，4(2)：255-260.

[9] Peterson DS,Pickett KA,Duncan R,etal.Gait-related brain activity in people with Parkinson disease with freezing of gait[J].PLoS One，2014，9(3)：e90634.

[10]Walton CC,Shine JM,Mowszowski L,etal.Freezing of gait in Parkinson’s disease:current treatments and the potential role for cognitive training[J].Restor Neurol Neurosci，2014，32(3)：411-422.

[11]Giladi N.Medical treatment of freezing of gait[J].Move Disord,2008，23(suppl 2)：S482-S488.

[12]Rascol O,Brooks DJ,Melamed E,etal.Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO,Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily study):a randomised,double-blind,parallel-group trial[J].Lancet，2005，365(9463)：947-954.

[13]Linda A.Wietecha,David W.etal.Atomoxetine Treatment in Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder[J].Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology，2009，19(6)：719-730.

[14]Jankovic J.Atomoxetine for freezing of gait in Parkinson disease[J].Neurol Sci，2009，284(1-2)：177-178.

[15]Wieler M,Camicioli R,Jones CA,etal.Botulinum toxin injections do not improve freezing of gait in Parkinson disease[J]，Neurology，2005，65(4)：626-628.

[16]Thanvi B,Treadwell SD.Freezing of gait in older people:associated conditions,clinical aspects,assessment,and treatment[J].Postgrad Med ，2010，86(1018)：472-477.

[17]Xie T,Vigil J,MacCracken E,etal.Low-frequency stimulation of STN-DBS reduces aspiration and freezing of gait in patients with PD[J].Neurology，2015，84(4)：415-420.

[18]Baizabal-Carvallo JF,Alonso-Juarez M.Low-frequency deep brain stimulation for movement disorders[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，31：14-22.

[19]Calabresi P,Di Filippo M,Ghiglieri V,etal.Levodopa-induced dyskinesias in patients with Parkinson’s disease:filling the bench-to-bedside gap[J].Lancet Neurol,，2010，9(11)：1106-1117.

[20]Batla A,Stamelou M,Mencacci N,etal.Ropinirole monotherapy induced severe reversible dyskinesias in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2013，28(8)：1159-1160.

[21]Hong JY,Oh JS,Lee I,etal.Presynaptic dopamine depletion predicts levodopa-induced dyskinesia in de novo Parkinson disease[J].Neurology，2014，82(18)：1597-1604.

[22]Guridi J,González-Redondo R,Obeso JA.Clinical features,pathophysiology,and treatment of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease[J].Parkinsons Dis，2012，2012：943159.

[23]Tambasco N,Simoni S,Marsili E,etal.Clinical aspects and management of levodopa-induced dyskinesia[J].Parkinsons Dis，2012，2012：745947.

[24]Ku S,Glass GA.Age of Parkinson’s disease onset as a predictor for the development of dyskinesia[J].Mov Disord，2010，25(9)：1177-1182.

[25]Lewitt PA.Relief of parkinsonism and dyskinesia:one and the same dopaminergic mechanism [J].Neurology，2010，74(15)：1169-1170.

[26]Loonen AJ,Ivanova SA.New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia[J].CNS Spectr，2013，18(1)：15-20.

[27]Utsumi H,Okuma Y,Kano O,etal.Evaluation of the efficacy of pramipexole for treating levodopa-induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease[J].Intern Med，2013，52(3)：325-332.

[28]Constantinescu R,Romer M,McDermott MP,etal.Impact of pramipexole on the onset of levodopa-related dyskinesias[J].Mov Disord，2007，22(9)：1317-1319.

[29]Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators.Long-term effect of initiating pramipexole versus levodopa in early Parkinson disease[J].Arch Neurol，2009，66(5)：563-570.

[30]Olanow CW,Kieburtz K,Odin P,etal.Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease:a randomised,controlled,double-blind,double-dummy study[J].Lancet Neurol，2014，13(2)：141-149.

[31]Zibetti M,Merola A,Artusi CA,etal.Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parksinson’s disease:a 7-year experience[J].Eur J Neurol，2014，21(2)：312-318.

[32]Katzenschlager R,Huges A,Evans A,etal.Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease:a prospective study using single-dose challenges[J].Mov Disord，2005，20(2)：151-157.

[33]Wolf E,Seppi K,Katzenschlager R,etal.Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2010，25(10)：1357-1363.

[34]Ory-Magne F,Corvol JC,Azulay JP,etal.Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson’s disease:the AMANDYSK trial[J].Neurology，2014，82(4)：300-307.

[35]Durif F,Debilly B,Galitzky M,etal.Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease:a double-blind,placebo-controlled study[J].Neurology，2004，62(3)：381-388.

[36]Gottwald MD,Aminoff MJ.Therapies for dopaminergic-induced dyskinesias in Parkinson disease[J].Ann Neurol，2011，69(6)：919-927.

[37]Stacy M,Galbreath A.Optimizing long-term therapy for Parkinson disease:options for treatment-associated dyskinesia[J].Clin Neuropharmacol，2008，31(2)：120-125.

[38]Merola A,Zibetti M,Artusi CA,etal.80 Hz versus 130 Hz sub-thalamic nucleus deep brain stimulation:effects on involuntary movements[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(4)：453-456.

[39]Müller T.Motor complications,levodopa metabolism,and progression of Parkinson’s disease[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011，7(7)：847-855.

[40]Schjerling L,Hjermind LE,Jespersen B.A randomized double-blind crossover trial comparing subthalamic and pallidal deep brain stimulation for dystonia[J].Neurosurg，2013，119(6)：1537-1545.

[41]Jankovic J.Medical treatment of dystonia[J].Mov Disord，2013，28(7)：1001-1012.

[42]Peterson DS,Pickett KA,Duncan R,etal.Gait-related brain activity in people with Parkinson disease with freezing of gait[J].PLoS One,2014,9(3):e90634.

(学术编辑：马英)

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Progress on treatment of Parkinson’s disease and its motor complications

LI Cheng-gang1,LI Cheng-guo2

(1.NeurologyDepartment,FengduPeople’sHospital,Fengdu408200;2.NeurologyDepartment,ChongqingRedCrossHostipal,JiangbeiDistrictPeople’sHostipal,Jiangbei400020,Chongqing,China)

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neuron degeneration disease,the patient’s response to pharmacotherapy decreases as time goes by,resulting in various motor complications,mainly includes wearing-off、freezing of gait(FOG),dyskinesia,dystonia.The occurrence of motor complications is a key component of PD and presents a clinical challenge to practitioners.Especially the occurrence of dyskinesia and dystonia in patients with advanced disease further complicates clinical management.The prevalence of movement problems,is reported to be as high as 41% to 70% in PD patients after six to nine years of treatment.This article makes a review about the way to deal with motor complications through reading literature in detail,so as to provide reference for clinicians understanding and dealing with motor complications.

Parkinson’s disease(PD)；Motor complication；Dyskinesia；Dystonia；Therapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.045

2017-02-13

李成刚(1982-)，男，硕士，主治医师。E-mail:115092819@qq.com

李成国，E-mail:906441460@qq.com

时间：2017-8-15 11∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.090.html

1005-3697(2017)-04-0643-06

R742.5

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