恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Th17/Treg型细胞因子影响的研究进展

古雪，王川林，刘娇，梅怡晗，李铃，朱其荣

(1.川北医学院附属医院感染科，四川 南充 637000；2.首都医科大学，北京 610041)

恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Th17/Treg型细胞因子影响的研究进展

古雪1，王川林1，刘娇1，梅怡晗2，李铃1，朱其荣1

(1.川北医学院附属医院感染科，四川 南充 637000；2.首都医科大学，北京 610041)

世界卫生组织报告全球约有20亿人曾感染乙肝病毒(HBV)，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌。在乙型肝炎患者中，HBV持续存在和复制与机体细胞免疫作用密切相关，其结果将导致肝组织炎症持续、反复或慢性化，甚至发展为肝硬化、肝癌。而CD4+T细胞在其细胞免疫作用机制中起到了核心作用，其中CD4+T细胞的两个重要细胞亚群，Th17/Treg型细胞所分泌的主要细胞因子IL-17、IL-21、IL-35、TGF-β、IL-10等在其炎症反应、抗感染免疫、组织细胞浸润等方面起到了重要作用。恩替卡韦作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要用药，它在抑制HBV复制，改善生化指标和组织学等方面有了较大进展，对慢性乙型肝炎治疗方面显示出了较大的潜力，但目前关于恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者外周血清Th17/Treg型细胞因子影响的报道较少，本文就恩替卡韦在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中对Th17/Treg型细胞因子影响的研究进展进行综述。

恩替卡韦；Th17细胞；Treg细胞；细胞因子

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙肝病毒(HBV)感染后引起的一种慢性肝组织炎症，进一步发展可致肝纤维化、肝硬化、肝癌，慢性乙型肝炎防治指南指出慢性乙型肝炎抗病毒治疗首选高基因屏障药物恩替卡韦[1]、替诺福韦或聚乙二醇干扰素，恩替卡韦抑制HBV复制，达到e抗原阴转的作用。研究发现Th17/Treg型细胞为新型CD4+T细胞亚群，在HBV感染中起着重要的免疫调控作用，恩替卡韦抗HBV治疗对Th17/Treg型细胞因子水平影响可为从免疫角度探讨治疗CHB方面提供方向，让病毒学与免疫学治疗相结合使CHB的治疗达到最佳目标。

1 Th17/Treg型细胞因子的生物学现状

1.1 Th17型细胞因子的生物学特点

随着免疫学的研究进展，有学者研究发现Th17细胞是独立于Th1和Th2细胞外的另一T细胞亚群。首先Th17细胞的分化是通过RORγt和RORα共同作用来介导的，而RORγt的产生依赖于STAT3,故RORγt、STAT3为Th17活化的转录因子[2]；其次Th17细胞是由Th0细胞通过IL-6和TGF-β这两个具有相反作用的细胞因子共同作用分化而来，其中TGF-β起诱导分化作用，IL-6则为其分化提供方向。Th17细胞通过分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子发挥其致炎功能。

1.1.1 Th17型细胞因子IL-17的生物学作用 Th17型细胞可产生大量IL-17A，它是IL-17大家族中最具代表性的一种细胞因子，可刺激上皮细胞和成纤维细胞分泌炎性介质，如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、前列腺素E、趋化因子和金属蛋白酶，参与中性粒细胞增生、成熟和趋化,抵御细胞外细菌[3]，同时也可以招募、迁移及活化中性粒细胞。

1.1.2 Th17型细胞因子IL-21的生物学作用 Th17型细胞还可分泌IL-21，它是一种多效性细胞因子，IL-21主要由活化的CD4+T细胞和NKT分泌产生，以活化的CD4+T细胞为主，属于γ-链家族，对维持病毒特异性CTL功能具有重要意义。Nurieva等[4]研究发现Th17细胞可产生IL-21，IL-21，具有调节B、T和NK细胞增殖、分化功能，另外Th17细胞可通过IL-21/IL-21R发挥其调节CD8+细胞毒性T细胞功能，IL-21很明确的功能就是可招集Th17细胞进入炎性组织，T细胞的激活和分化也受IL-21的调控[5]。近年来Zeng等[6]研究发现，体外实验结果显示IL-21可以引起更多的辅助性T淋巴细胞增生，在Th17发生过程中，阻断IL-21可以限制Th17细胞扩增[7]。此外Yi等[8]研究显示，IL-21可大量刺激人类或小鼠B细胞增殖，以此增强巨噬细胞和NK细胞的细胞毒性作用进而发挥抗病毒、抗肿瘤的功能。

1.2 Treg型细胞因子的生物学特点

Treg细胞亦是CD4+T细胞亚群的一种重要类型，却发挥着与Th17细胞功能相反的生物学作用，可抑制效应性T细胞增殖、抑制致炎细胞因子的产生及抗体分泌，即阻止机体过激的免疫反应[9]。Treg细胞由CD4+T细胞通过转化生长因子TGF-β、IL-10、IL-2等作用下分化而来，并分泌抗炎因子IL-10及TGF-β，具有抑制细胞增殖、减少炎性因子和抗体的生成作用，发挥其抗炎及免疫调节功能。

1.2.1 Treg型细胞因子IL-35的生物学作用 IL-35是唯一由Treg细胞特异性分泌的抑制性细胞因子，它由EBI3(EB病毒诱导基因3)和p35两个亚基组成，属于IL-12家族的一员。是由Treg细胞分泌的强有力的免疫抑制因子，IL-35可以诱导生成一类强有力的调节性T细胞，即iTR35，其抑制效应是通过IL-35介导发生作用，它在机体感染、抵抗自身免疫性疾病发生等方面有着重要意义。急性感染时，IL-35可以促进Th1细胞的增殖，从而增加对病原体的清除能力，还可以通过减少Th17的形成，从而阻止过强的免疫反应；慢性感染时(如CHB)，IL-35刺激Treg细胞增殖起到维持对效应性T细胞的抑制能力，抑制机体的免疫反应，同时也易致疾病的慢性化[10]。Wirtz等[11]研究发现IL-35治疗组小鼠肠黏膜内IL-17、IL-6及IFN-γ低水平表达，Th1和Th17相关的转录因子T-bet、ROR-γt也较对照组水平低，表明Th1和Th17细胞促进、介导的炎症反应可被IL-35抑制。施文娟等[12]通过研究Th17/Treg型细胞因子在乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者中的表达情况显示，肝衰竭和CHB组患者的IL-17、IL-35表达水平均高于健康对照组，说明IL-35在炎症发生机制中起着重要的抑制作用。

1.2.2 Treg型细胞因子TGF-β的生物学作用 TGF-β也是由Treg细胞分泌的一种细胞因子，除此之外它还可由树突状细胞分泌，哺乳动物体内的TGF-β可分为三种同工型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它在细胞增殖、分化、组织器官创伤修复及纤维化等方面有着重要作用。作为一种多功能细胞因子，TGF-β在CD4+T细胞分化为Th17/Treg型细胞过程中起着重要作用，既能促进CD4+T胞分化为Th17细胞，又是Treg细胞的分泌产物。TGF-β与相应受体结合后可激活Smad蛋白，从而启动TGF-β-Smad信号传导通路，促进组织纤维化；TGF-β还是一种抑制性细胞因子，它可以抑制Th1分泌IFN-γ，抑制巨噬细胞释放炎症因子，从而达到调控组织炎性病变的作用。

1.2.3 Treg型细胞因子IL-10的生物学作用 Treg细胞还可分泌IL-10，IL-10又叫做细胞因子合成抑制因子(CSIF),为酸敏感蛋白，是一种重要的免疫调节细胞因子，具有免疫抑制和抗炎作用。首先它可以通过抑制酪氨酸激酶活性和Ras途径来阻止Th1型细胞基因转录，从而减少炎性细胞因子的产生，而更多地转向Th2型免疫应答,同时还可以抑制NK细胞产生INF-γ，从而发挥T细胞的抑制作用；其次IL-10还可以抑制MHC-II类分子的表达，进而降低单核细胞的抗原提呈能力；最后它还可以通过抑制单核/巨噬细胞表达细胞间黏附分子发挥抗炎作用[13-14]。Treg能分泌IL-10的同时还能诱导Treg分化，说明IL-10在Th17和Treg间起着桥梁和中间转化作用。

2 Th17/Treg型细胞因子对慢性乙型肝炎的影响

HBV感染人体之后，体内的免疫应答尤其是细胞免疫应答对疾病的发生发展起着重要的作用，尤其是CD4+T细胞相关亚群细胞及其对应细胞因子的变化，对于疾病预后及抗病毒疗效判定具有重要的临床意义。通过众多学者对CHB患者血清中细胞因子水平的研究，我们了解到许多细胞因子在肝脏炎症的发生、肝组织纤维化的进展过程中起着重要的作用。

2.1 Th17型细胞因子IL-17对慢性乙型肝炎的影响

IL-17的作用主要在于诱导肝细胞和中性粒细胞释放促炎性因子，同时IL-17还可以增加中性粒细胞中蛋白酶和蛋白水解酶的活力，刺激IL-6、TNF-α的产生及高水平表达，在CHB的炎症反应中起着重要作用。Meng等[15[16]研究发现CHB 患者外周血Th17表达率较健康对照组高，且与ALT水平呈正相关，这表明Th17型细胞分泌的IL-17促进了肝组织炎症的发生。作者查阅相关资料发现，IL-17作为一种促炎性细胞因子,与CHB的炎症程度密切相关，IL-17在CHB患者发病期间往往出现高水平表达,其外周血清表达水平与CHB的肝组织损伤程度呈正相关系,并认为Th17细胞及其对应的细胞因子IL-17与CHB的发病机制密切相关。作者认为Th17细胞数量及功能下降导致IL-17分泌减少,在一定程度上可能下调肝组织炎症程度,但机体的抗病毒作用可能减弱；IL-17作为一种强致炎细胞因子与 HBV 感染后的肝组织炎症程度密相关，显示CHB患者外周血清IL-17的表达水平可用于肝组织炎症程度了解的预评估指标之一。

2.2 Th17型细胞因子IL-21对慢性乙型肝炎的影响

IL-21是一种γ链炎性细胞因子，参与机体天然免疫和获得性免疫，刘梅等[17]研究发现在HBV感染后的不同免疫状态下，对照组血清中IL-21水平明显较CHB患者低，IL-21的表达水平与CHB的HBV DNA载量呈现出负相关系，说明IL-21的高表达有利于清除HBV。作者分析认为，CHB患者血清中IL-21的高表达水平可能与机体免疫异常有关,而非完全HBV直接刺激所致。在肝组织炎症过程中,大量炎性细胞因子产生的刺激作用导致了IL-21水平的高表达，IL-21可能参与了CHB患者的免疫损伤，外周血血清水平可以在一定程度上反映肝组织的炎症程度；血清 IL-21水平检测方便可行,将其列为CHB患者的常规检测指标,也可将其作为判断肝组织炎症活动程度、病情监测和预后判断的有效指标之一 。

2.3 Treg型细胞因子IL-35对慢性乙型肝炎的影响

大量文献报道CHB患者体内IL-35水平较健康对照组高并呈现出高水平表达，且与肝组织损伤程度呈现出正相关关系。姚运海等[18]研究表明，ACLF组患者IL-35表达水平最高，CHB组次之，随着病情的好转患者IL-35表达水平可恢复至正常，分析其发生机制可能是IL-35通过诱导Treg细胞产生iTR35，从而发挥其抑制炎症而起到抗感染作用。邓勇等[19]研究表明乙肝病毒相关性肝衰竭与CHB患者的IL-35表达水平明显较健康人群高，这种结果提示HBV可以刺激T细胞分泌IL-35，表明IL-35参与了抑制HBV感染引起的相关性肝炎的发病过程。作者认为IL-35的表达水平与肝组织炎症程度正相关。在CHB患者中，IL-35作为一种抑制免疫炎症发生的调节因子，可有效地抑制炎性免疫细胞因子的产生和肝组织炎症的发生。但在免疫功能紊乱或亢进时增强HBV复制能力，引起肝组织炎症发生，同时又可反向促进抑炎因子的分泌而阻止炎症发生或加重病情，CHB患者外周血中IL-35高水平表达，这与阻止肝组织炎症与坏死呈现一定程度的正相关性。

2.4 Treg型细胞因子TGF-β对慢性乙型肝炎的影响

TGF-β可刺激纤维黏蛋白、胶原等细胞外基质成分的生成及分泌，增强细胞外基质的黏附性，促进更多细胞外基质的合成和分泌；同时通过抑制肝细胞增殖，诱导肝细胞凋亡和肝星状细胞(HSC)活化，促进其向肌成纤维细胞转化。HSC活化是组织肝纤维化最重要的环节之一，而TGF-β对肝星状细胞的活化起着必不可少的促进作用，在促进HSC活化后并通过TGF-β-Smad信号通路促进肝组织纤维化，同时还可以聚集成纤维细胞和单核巨噬细胞到肝脏损伤部位参与肝组织修复[20-21]。在健康人群中很少检测出TGF-β，而在肝细胞癌中呈高却呈表达，甘雪婷等[22]研究表明肝硬化及转移性肝癌患者血清中的TGF-β水平较正常对照组血清TGF-β高，说明TGF-β能促使肝组织纤维化发生和肝硬化的形成。

分析相关资料后作者认为，CHB患者机体内的HBV会导致Th17/Treg型细胞因子水平失衡，发生HBV清除障碍，诱导和加重肝组织炎症，同时激活并调高TGF-β1等炎性细胞因子水平，促进肝组织向肝纤维化方向发展。由于TGF-β1具有诱导、激活静息状态下的肝星状细胞的活化作用，是引起肝组织纤维化的炎性细胞因子之一，为此检测CHB患者外周血清TGF-β1表达水平可初步了解肝组织炎症坏死及纤维化程度。

2.5 Treg型细胞因子IL-10对慢性乙型肝炎的影响

根据前述IL-10的生物学作用，可以得知IL-10可以经抑制T淋巴细胞以及抑制Th1型细胞因子的产生而减弱其抗HBV免疫应答，进而下调抗病毒能力。而且IL-10还可以通过调节细胞间黏附分子等机制减轻肝细胞损伤，减轻并阻止肝组织的炎性反应，从而延缓其向肝硬化甚至肝细胞癌方向发展。作者分析相关资料发现，IL-10是机体中为数不多的具有抑制多种炎症因子的细胞因子，他可以抑制Th1细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎性因子合成，降低T淋巴细胞活性，从而降低机体免疫反应。研究发现L-10具有清除HBV的作用，并能抑制HBV所致的炎性反应。笔者参阅相关资料后认为，CHB患者IL-10低水平表达，显示机体抑制由HBV引起的免疫炎症的能力较差，预后结果可能较差。为此在临床上可以通过检测CHB患者血清IL-10水平来对疾病诊断和预后判断提供帮助。

3 恩替卡韦抗乙肝病毒治疗的现状

HBV DNA高水平复制是HBV感染者病情进展的危险因素之一，抗HBV治疗是治疗CHB的关键。宋梅等[23]通过研究抗HBV治疗在CHB患者中的作用得到了验证。CHB患者一旦体内的HBV DNA≥105拷贝/mL(HBeAg阴性者为≥104拷贝/mL)；ALT≥2倍正常上限时则需抗乙肝病毒治疗。目前较常用的抗乙肝病毒药物——核苷(酸)类似物，有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等，它们可以有效的抑制患者体内HBV复制,同时还可以调节CHB患者的细胞免疫平衡。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有良好的抗病毒效果,主要从HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成三个环节抑制HBV的复制[24]，其耐药率低，在目前抗HBV治疗药物中,恩替卡韦是控制HBV复制最有效的药物之一，它能促进患者肝功能恢复，病毒载量下降，肝组织炎症好转、防止肝组织纤维化、肝硬化或肝癌的发生，提高患者生活质量。

4 恩替卡韦对Th17/Treg型细胞因子的影响

4.1 恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Th17型细胞因子IL-17的影响

CHB患者在接受恩替卡韦治疗后，会出现各种不同的应答情况，而此时外周血中Th17细胞因子水平变化可间接反映出机体的不同免疫状态，而在抗病毒治疗过程中的这种变化受到了越来越多的相关学者重视，推测其可能可以从侧面为免疫学治疗方面提供新思路，或是通过细胞因子水平变化来判断恩替卡韦抗HBV治疗的疗效等。恩替卡韦在快速有效地降低HBV的同时还可以降低Th17细胞频率，恢复其免疫功能，进而出现Th17相关的细胞因子在恩替卡韦抗HBV治疗过程中发生相应性变化、肝组织的炎症反应发生与抗HBV效果相适应的的变化。Yu等[25]临床研究表明，通过恩替卡韦抗HBV治疗后，实验组患者血清中的IL-17水平在第四周开始逐渐降低，ALT水平逐渐恢复正常，这表明IL-17的表达水平和肝组织炎症程度随着恩替卡韦抗HBV治疗后病毒载量降低而好转。Zhang等[26]研究发现CHB患者在恩替卡韦抗HBV 4周后开始Th17细胞及其所分泌的IL-17数量增加呈现正相关系，且至始至终它的量都高于基线水平。治疗12个月后降低到基线水平，此时多数患者在这个过程中病毒载量降低。为此作者认为恩替卡韦有效地抗HBV治疗过程中Th17型细胞因子IL-17是降低的，进而促进肝组织炎症的减轻，认为这与抑制 HBV病毒复制引起的机体炎症减轻等相关。

4.2 恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Th17型细胞因子IL-21的影响

有学者研究发现，CHB患者血清中的IL-21水平较健康对照组高，在经过恩替卡韦抗HBV治疗后，体内HBV受到抑制，使机体受到的刺激减轻，降低了IL-21的表达水平。耿爱文等[27]研究发现CHB患者经有效抗HBV治疗后外周血IL-21水平低于健康对照组水平，表明IL-21在恩替卡韦抗HBV治疗过程中能反映机体的免疫状态及肝组织炎症程度，从而为CHB治疗效果预测提供可参考的依据。作者查阅相关文献后认为，经过恩替卡韦抗HBV治疗后Th17型细胞因子IL-21水平较治疗前低，这表明在抗HBV治疗过程中患者体内的免疫机制发生改变，使机体的免疫应答清除病毒能力增强。研究发现CHB患者在抗病毒治疗过程中患者血清中IL-21表达水平随时间推移呈现一个先升高后下降的趋势，其机制可能与抗HBV治疗过程中病毒复制及对机体免疫起负调控作用的相关蛋白表达受到抑制有关。而随着病毒复制水平的下降，其外周血血清IL-21水平逐渐降低，机体抗病毒免疫逐渐恢复到基线水平，因而，IL-21表达水平呈现出一个随着肝组织炎症程度逐渐减轻而出现先升高后下降的趋势。

4.3 恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Treg型细胞因子TGF-β的影响

恩替卡韦治疗CHB患者过程中TGF-β亦发生了一些变化，有报道认为TGF-β和肝组织纤维化密切相关。Li等[28]研究发现肝组织纤维化与血清中的TGF-β水平增高相关；Ho等[29]通过研究恩替卡韦抗HBV治疗后48周血清中的TGF-β1和IgG N糖组的水平变化首次提出：恩替卡韦抗病毒治疗期间，TGF-β1和IgG多糖结构的修饰相关，包括半乳糖基化、n-乙酰葡萄胺对切和唾液酸化作用，并指出经过抗病毒治疗后总的TGF-β1和IgG N糖组急剧下降的水平在E抗原阳性患者体内更加明显，进而降低肝组织炎症程度和纤维化的发生。作者分析资料后认为，通过恩替卡韦抗HBV治疗，可有效降低病毒载量的同时，可明显减轻肝组织炎症程度，也调低了细胞因子TGF-β1的表达水平，由此可见CHB患者抗病毒治疗不仅可降低病毒载量，也减轻了肝组织的炎症程度，延缓或阻断了肝组织炎症所导致的肝纤维化、肝硬化的进程，这可能与TGF-β1 对激活静息状态肝星状细胞(HSC)活化和转化的启动因子，诱导和促进了肝组织炎症及纤维化的炎性细胞因子的产生相关；但同时也参与了肝组织炎症的修复作用，因此TGF-β1的表达水平可作为肝组织早期纤维化形成发展的预评估依据之一。

4.4 恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者Treg型细胞因子IL-35的影响

IL-35是最近才发现的一种抗炎细胞因子，多数学者研究发现Treg型细胞因子IL-35在CHB患者的免疫调节中起着阻止及延缓免疫性疾病的发生和发展作用。Shi等[30]研究发现，IL-35在HBV感染过程中的免疫耐受和感染持续状态起着不可或缺的作用，但目前关于Treg型细胞因子IL-35和HBV感染相关性报道较少，有待更多的研究证据来说明他们的相关性，从而为旨在免疫治疗和抗病毒治疗方案方面提供更多思路，进而达到控制CHB病情的目的。赖道权等[31]研究还发现，CHB患者外周血CD4+T细胞中IL-35的表达呈现一定的相关性，提示IL-35在病毒感染中可能发挥诱导免疫耐受的重要作用。研究结果显示，CHB患者IL-35水平明显高于健康人群，提示IL-35参与了CHB患者疾病的发病过程，同时在通过恩替卡韦抗HBV治疗后发现，CHB患者IL-35水平明显下降，但仍高于健康人群的表达水平，显示CHB患者IL-35可逐渐恢复到正常水平，对维持机体免疫调控起到一定的作用。因此IL-35在CHB的发病过程中起到了重要的作用，检测其外周血清水平的变化，有利于进一步明确HBV的发病机制和预后，从而有助于指导临床治疗。

5 展望

目前CHB患者的抗HBV治疗方案中最常见的药物为核苷(酸)类似物，多数患者在应用恩替卡韦抗HBV疗后均能达到病毒学应答，这延缓了CHB患者的病情进展，但却很少从根本上达到免疫学治愈甚至是临床治愈的目的。众多研究显示CHB患者体内细胞因子水平和病情变化密切相关，且在抗HBV治疗前后的变化更具有意义，本文分析恩替卡韦抗HBV治疗前后机体Th17/Treg这一组促炎和抗炎型细胞因子的水平变化，为CHB治疗提供免疫学方面的指导，进而研究能否从病毒学和免疫学方面联合治疗CHB。并且还能评价恩替卡韦的抗HBV疗效、机体的免疫状态。但恩替卡韦在抗HBV治疗过程中Th17/Treg型细胞因子具体在肝脏中的作用机制还有待进一步研究。

[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2015,31(12):1941-1960.

[2] Yang XO,Pappu BP,Nurieva R,etal.T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma[J].Immunity,2008,28(1):29-39.

[3] Khader SA,Gaffen SL,Kolls JK.Th17 cells at the crossroads of innate and adaptive immunity against infectious diseases at the mucosa[J].Mucosal Immunology,2009,2(5):403-411.

[4] 徐胜，韩岩梅.IL-21通过自分泌途径诱导Th17分化[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2007,14(4):351-351.

[5] Monteleone G,Pallone F，Macdonald TT.Interleukin-21 as a new therapeutic target for immune-mediated diseases[J].Trends in Pharmacological Sciences,2009,30(8):441-447.

[6] Zeng R,Spolski R,Finkelstein SE,etal.Synergy of IL-21 and IL-15 in regulating CD8+T cell expansion and function[J].The Journal of Experimental Medicine,2005,201(1):139-148.

[7] Ortiz AM,Klase ZA,DiNapoli SR,etal.IL-21 and probiotic therapy improve Th17 frequencies,microbial translocation,and microbiome in ARV-treated,SIV-infected macaques[J].Mucosal Immunology,2015,9(2):458-467.

[8] Yi JS,Du M,Zajac AJ.A Vital Role for Interleukin-21 in the Control of a Chronic Viral Infection[J].Science,2009,324(5934):1572-1576.

[9] Jiang H,Chess L.An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation[J].Journal of Clinical Investigation,2004,114(9):1198-1208.

[10]Seyerl M,Kirchberger S,Majdic O,etal.Human rhinoviruses induce IL-35 producing Tregvia induction of B7-H1 (CD274) and sialoadhesin (CD169) on DC[J].European Journal of Immunology,2010,40(2):321-329.

[11]Wirtz S,Billmeier U,Mchedlidze T,et al.Interleukin-35 Mediates Mucosal Immune Responses That Protect Against T-Cell-Dependent Colitis[J].Gastroenterology,2011,141(5):1875-1886.

[12]施文娟,贾瑾堂,李彩东,等.Th17/Treg细胞因子在乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者中的表达及意义[J].中华肝脏病杂志,2016,2(21):92-94.

[13]Zeng L,Connor CO,Zhang J,etal.IL-10 promotes resistance to apoptosis and metastatic potential in lung tumor cell lines[J].Cytokine,2010,49(3):294-302.

[14]张旋,左维泽,买力坎木,等.阿德福韦酯联合胸腺肽治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者前后IL-10和IL-18的变化及意义[J].吉林医学,2013,34(28):5798-5800.

[15]Meng F,Wang K,Aoyama T,etal.Interleukin-17 Signaling in Inflammatory,Kupffer Cells,and Hepatic Stellate Cells Exacerbates Liver Fibrosis in Mice[J].Gastroenterology,2012,143(3):765-776.

[16]涂琛,游晶,刘怀鄂,等.乙型肝炎肝硬化患者辅助性T淋巴细胞17和调节性T淋巴细胞及维甲酸相关核孤儿受体γt和叉状头/翅膀状螺旋转录因子3 mRNA表达水平的变化及其临床意义研究[J].中国全科医学,2016,19(18):2130-2134.

[17]刘梅,潘修成,陈明,等.乙肝病毒感染者外周血IL-21表达及意义[J].中华实验和临床病毒学杂志,2012,29(2):1003.

[18]姚运海,顾静,甘建和.IL-35及Th17/Treg细胞在慢性乙型肝炎患者临床转归作用[J].中国血液流变学杂志,2015(1):10-12.

[19]邓勇,杨洁,邓铮,等.白细胞介素35对重型肝炎预后预测价值的研究[J].中国基层医药,2016,23(10):1470-1472,1473.

[20]石永萍,黄志宝,初彦辉.TGF-β与肝纤维化的研究进展[J].牡丹江医学院学报,2016,37(3):114-116.

[21]张英博,孟凡谋,张英慧,等.甘草酸二铵对肝纤维化实验大鼠TGF-β/Smad信号转导通路相关因子的影响[J].齐齐哈尔医学院学报,2016,12(37):1509-1511.

[22]甘雪婷,白宪光,冯志华,等.血清转化生长因子-β1和干扰素-γ在肝硬化及肝癌中的表达及其临床意义[J].临床内科杂志,2016,9(20):484-486.

[23]宋梅,石永红.抗病毒治疗在慢性乙肝临床治疗中的重要性探讨[J].世界最新医学信息文摘(电子版),2016,16(68)：185.

[24]恩替卡韦临床应用专家委员会.恩替卡韦临床应用专家共识:2015年更新[J].临床肝胆病杂志,2016,32(1):32-39.

[25]Yu XH,Zhang JC,Li XY,etal.Changes to the migratory inhibitory factor,IL-17,and IL-10 levels in serum from chronic hepatitis B patients and clinical significance following Baraclude((R)) treatment[J].Genet Mol Res,2015,14(2):3362-3369.

[26]Zhang JY,Song CH,Shi F,etal.Decreased ratio of Treg cells to Th17 cells correlates with HBV DNA suppression in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir treatment[J].PLoS One,2010,5(11):e13869.

[27]耿爱文,肖丽,咸建春,等.慢性乙型肝炎核苷酸类似物耐药患者外周血IL-21、γ-IFN、IL-10及β-TGF变化的临床研究[J].解放军医药杂志,2016,28(9):69-71.

[28]Li FB,Zhao H,Peng KR,etal.Expression of transforming growth factor-beta1 and connective tissue growth factor in congenital biliary atresia and neonatal hepatitis liver tissue[J].Genet Mol Res,2016,15(1):gmr.15017217.

[29]Ho CH,Chien RN,Cheng PN,etal.Association of serum IgG N-glycome and transforming growth factor-β1 with hepatitis B virus e antigen seroconversion during entecavir therapy[J].Antiviral Research,2014,111:121-128.

[30]Shi M,Wei J,Dong J,etal.Function of interleukin-17 and -35 in the blood of patients with hepatitis B-related liver cirrhosis[J].Mol Med Rep,2015,11(1):121-126.

[31]赖道权,邓勇,邱艳,等.白介素-33和白介素-35在乙型肝炎治疗前后的变化及意义[J].肝脏,2016,21(10):838-840.

(学术编辑：梅小平)

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Advances study on the effect of entecavir on Th17 / Treg cytokines for patients with chronic hepatitis B

GU Xue1,WANG Chuan-lin1,LIU Jiao1,MEI Yi-han2,LI Ling1,ZHU Qi-rong1

(1.DepartmentofInfectiousDisease,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;2.TheCapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

The world health organization report about 2 billion people worldwide had HBV infection,including 240 million people with chronic HBV infection,about 650 thousand people die each year from liver failure caused by HBV infection,liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC).In hepatitis B patients,and the persistence of HBV replication was closely related to the cellular immune function,the result would lead to inflammation of the liver tissue,repeated or chronic continuously,even for the development of liver cirrhosis,liver cancer.And CD4+T cells in its cellular immune mechanism had played a central role,including CD4+T cells of two important cells,type of Th17/Treg cells produce cytokines IL-17,IL-21,IL-35,TGF-β,IL-10 in the inflammatory response,anti-infection immunity,tissue infiltration,etc played an important role.Entecavir as the main drug of chronic hepatitis B antiviral treatment,it’s in inhibition of HBV replication,improve the biochemical indices and histological aspects and so on had great progress,for the treatment of chronic hepatitis B had showed great potential,but currently on entecavir in patients with chronic hepatitis B clear type of Th17/Treg cells in peripheral blood factor influence,the reports in this paper,the entecavir in chronic hepatitis B antiviral treatment on the effect of the type of Th17/Treg cells factor research progress were summarized.

Entecavir;Th17 cells;Treg cells;Cytokines

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.043

2016-12-12

古雪，女，硕士研究生。E-mail：1143553571@qq.com

朱其荣，E-mail：763110739@qq.com

时间：2017-8-15 11∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.086.html

1005-3697(2017)-04-0632-06

R512.62

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