扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗原发性肝癌的临床研究

吴发胜+梁平+陆运鑫+龙芳芳+荣震

【摘要】 目的 觀察扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗原发性肝癌患者的临床疗效和安全性。方法 120例原发性肝癌患者， 按照入院顺序分为治疗组及对照组， 各60例。治疗组采用扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗， 对照组行单纯射波刀治疗。对比两组患者的近期疗效、中医症状积分疗效、肝功能[总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]和甲胎蛋白（AFP）变化情况、生活质量疗效、社会功能缺陷情况及不良反应发生情况。结果 治疗组近期疗效总有效率83.33%高于对照组66.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.444， P<0.05）。治疗组中医症状积分疗效总有效率78.33%高于对照组46.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=12.836， P<0.05）。治疗前， 两组患者TBIL、ALT、AST、AFP比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 治疗组患者ALT、AST、AFP均低于治疗前， 且低于对照组治疗3个月后， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。治疗组生活质量疗效总有效率95.00%高于对照组83.33%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.227， P<0.05）。治疗3个月后， 治疗组社会功能缺陷情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=3.851， P<0.05）。治疗组不良反应发生率20.00%低于对照组51.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.126， P<0.05）。结论 扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗原发性肝癌具有增效减毒协同疗效， 近期疗效好， 可以显著改善患者中医症状、肝功能， 降低肿瘤活性， 提高生存质量、社会功能， 不良反应发生率低， 具有疗效优势， 是一种值得临床借鉴、推广的治疗模式。

【关键词】 扶正清毒化瘀方；射波刀；原发性肝癌；疗效观察

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.001

【Abstract】 Objective To observe the clinical curative effect and security of Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife in the treatment of primary hepatic carcinoma. Methods A total of 120 primary hepatic carcinoma patients were divide by admission order into treatment group and control group， with 60 cases in each group. The treatment group received Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife for treatment， and the control group received simple cyber knife treatment. Comparison were made on recent curative effect， curative effect of traditional Chinese medicine symptom score， liver function [total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate transaminase （AST）] and alpha fetoprotein （AFP） changes， curative effect of life quality， social function defect and occurrence of adverse reactions in two groups. Results The treatment group had recent total effective rate as 83.33%， which was higher than 66.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.444， P<0.05）. The treatment group had total effective rate of traditional Chinese medicine symptom score as 78.33%， which was higher than 46.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=12.836， P<0.05）. There was no statistically significant difference in TBIL， ALT， AST and AFP before treatment （P>0.05）. After 3 months of treatment， the treatment group had lower ALT， AST and AFP than before treatment and the control group after 3 month of treatment. Their difference had statistical significance （P<0.05）. The treatment group had higher total effective rate in life quality as 95.00% than 83.33% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.227， P<0.05）. After 3 months of treatment， the treatment group had better social function defect than that of the control group， and the difference had statistical significance （χ2=3.851， P<0.05）. The treatment group had lower incidence of adverse reactions as 20.00% than 51.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.126， P<0.05）. Conclusion Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife has a synergistic effect of effect-enhancing and toxicity-reducing， as well as good recent curative effect in the treatment of primary hepatic carcinoma， which can significantly improve the patients traditional Chinese medicine symptoms， liver function， reduce tumor activity， improve the quality of survival， social function with low incidence of adverse reactions. It has advantages in curative effect， and it is a treatment mode worthy of clinical reference and promotion.

【Key words】 Fuzheng Qingdu Huayu recipe； Cyber knife； Primary hepatic carcinoma； Curative effect observation

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma， PHC）， 简称肝癌， 是全球范围内常见的恶性肿瘤之一， 严重威胁人类的生命及健康[1]。临床中大多数患者发现并确诊时， 病情已属中晚期， 失去手术根治的机会。非手术治疗包括放疗、介入、化疗、生物治疗、中医药治疗等手段运用， 为中晚期肝癌患者的治疗提供多种选择途径， 提高了原发性肝癌临床疗效[2]。射波刀作为先进立体定向放射治疗， 已被证实是治疗原发性肝癌是一种有效和安全的治疗模式[3]。中药应用于肝癌的治疗已有成熟经验， 中药除本身具有抗肿瘤作用， 并且具有肯定的放疗减毒增敏作用[4， 5]。为此， 本院肿瘤科根据中药和射波刀治疗原发性肝癌的优势， 开展中西医结合防治原发性肝癌临床研究。现将报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取 2012年10月～2015年10月在广西中医药大学附属瑞康医院放疗科和肿瘤科住院， 符合入组标准的原发性肝癌患者120例， 按照入院顺序分为治疗组及对照组， 各60例。其中， 治疗组男41例， 女19例， 平均年龄（56.13±9.45）岁， T分期， T1期3例， T2期47例， T3期10例；对照组男43例， 女17例， 平均年龄（55.59±10.03）岁， T1期2例， T2期50例， T3期8例。两组患者性别、年龄、病情分期等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 纳入标准 ①患者年龄18～75岁；②原发性肝癌诊断标准参照《卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[6]；③中医证侯诊断标准采用2002版《中药新药临床研究指导原则》中肝癌证候分级标准；④评估生存期>3个月， KPS评分≥70分；⑤肝功能Child～Pugh A、B级；⑥无放疗禁忌证者；⑦签署知情同意书， 自愿接受本研究方案治疗。

1. 3 排除标准 ①不符合纳入标准者；②既往已接受抗癌治疗（包括全身化疗、介入治疗、中医药治疗等）有效， ≤1个月者；③哺乳、妊娠期妇女；④合并严重感染或伴有消化道出血、腹水、重度黄疸、出血倾向及严重心脑血管、肝、肾等严重脏器损伤者。

1. 4 治疗方案

1. 4. 1 射波刀治疗方法 两组患者均给予射波刀治疗。参照射波刀治疗规范结合本科治疗经验制定如下：首先于CT定位前1周行B超或CT引导下金标植入术， 以作照射治療时引导之用。术后7 d影像定位。由放射诊断科医师和放射治疗科医师共同勾画出影像学可见肿瘤体积（GTV）， GTV 外放3～5 mm为计划靶体积（PTV）， PTV 体积为75～450 ml（中位160 ml）， 重要危及器官包括去除肿瘤外的正常肝组织、胃和十二指肠、小肠、结肠肝区、胰腺、肺、心脏、肾脏、脊髓等。总剂量38～45 Gy/3～5 F/3～5 D， 处方剂量线范围为72.0%～80.0%， 周边正常器官受量均在正常耐受范围内。所有病例治疗采用具有呼吸同步追踪技术（Synchrony）的美国G3型射波（cyberknife）实施放疗计划。

1. 4. 2 治疗组 在射波刀治疗基础上， 辅以中药扶正清毒化瘀方治疗。扶正清毒化瘀方基本方为：黄芪30 g、党参15 g、炒白术15 g、茯苓15 g、陈皮8 g、柴胡10 g、白芍15 g、半枝莲20 g、重楼15 g、绞股蓝15 g、土鳖虫10 g 、杜仲10 g、补骨脂15 g、山药15 g、女贞子15 g、三七粉6 g、天龙5 g、蛇六谷20 g、生牡蛎30 g、醋鳖甲15 g。1剂/d。为便于患者服用方便及长期服用， 由本院药物研发中心按照患者日服剂量比例， 调制成膏方服用， 20 ml/次， 早、晚冲服。1个月为1个疗程， 共3个疗程。

1. 4. 3 对照组 采用射波刀放射治疗， 同时给予常规西医对症支持， 如护肝、护胃、适量补液， 必要时激素抗炎止痛等。

1. 5 观察指标 对比两组患者的近期疗效、中医症状积分疗效、肝功能（TBIL、ALT、AST）和AFP变化情况、生活质量疗效、社会功能缺陷情况及不良反应发生情况。

1. 6 评价标准

1. 6. 1 近期疗效评价标准 以瘤体大小影像学指标（CT/MRI）[7]评价近期疗效， 参照周际昌主编《实用肿瘤内科学》第2版中WHO标准制定。治疗结束后3个月， 行CT/MRI复查， 肿瘤完全消失者为完全缓解（CR）；肿瘤最大直径乘积缩小≥50%者为部分缓解（PR）；缩小<50%、增大<25%为无变化（NC）；比较治疗前后肿瘤增大≥25%为进展（PD）。近期总有效率=（ CR+PR+NC）/总例数×100%。

1. 6. 2 中医症状积分疗效评价标准 参照2002年《中国新药临床研究指导原则》[8]中医症状评分， 从患者体重、胁痛、腹胀、腹泻、乏力、纳呆、口干、口苦、黄疸等症状， 根据症状分级评分（1～5分）， 累积评出总症状积分。采用尼莫地平法评估疗效：（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%；显效：症状消失， 或症状积分减少≥70%；有效：症状减轻， 50%≤症状积分减少<70%；稳定：25%≤症状积分减少<50%；无效：症状无减轻或症状积分减少<25%；总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1. 6. 3 生活质量疗效评价标准 按照Karnofsky评分标准[9]：有效：治疗后比治疗前提高>10分；稳定：治疗后比治疗前提高<10分或无变化；无效：治疗后比治疗前下降>10分。总有效率=（有效+稳定）/总例数×100%。

1. 6. 4 社会功能缺陷情况评价标准 采用社会功能缺陷筛选量表（SDSS）评价标准[7]：总分≥2分为有社会功能缺陷， 将SDSS量表10个条目分级得分相加即为SDSS总分。

1. 6. 5 不良反应发生情况评价标准 按照WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现与分级标准评价[10]（0～Ⅳ）度， 观察两组患者治疗结束后1周内不良反应发生率。

1. 7 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者近期疗效比较 治疗3个月后复查， 治疗组CR 5例， PR 23例， NC 22例， PD 10例， 总有效率为83.33%；对照组CR 3例， PR 14例， NC 23例， PD 20例， 总有效率为66.67%；治疗组近期疗效总有效率高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=4.444， P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者中医症状积分疗效比较 治疗组治疗后， 显效17例、有效30例、稳定9例、无效4例， 总有效率为78.33%；对照组显效9例、有效19例、稳定16例、无效16例， 总有效率为46.67%；治疗组中医症状积分疗效总有效率高于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=12.836， P<0.05）。见表2。

2. 3 两组患者肝功能和AFP变化情况比较 治疗前， 两组患者TBIL、ALT、AST、AFP比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 两组患者TBIL比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组患者ALT、AST、AFP均低于治疗前， 且低于对照组治疗3个月后， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。见表3。

2. 4 两组患者生活质量疗效比较 治疗后3个月， 治疗组患者有效49例、稳定8例、无效3例， 总有效率为95.00%；对照组患者有效38例、稳定12例、无效10例， 总有效率为88.33%；治疗组生活质量疗效总有效率高于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=4.227， P<0.05）。见表4。

2. 5 两组患者社会功能缺陷情况比较 治疗组治疗前有缺陷56例、无缺陷4例， 治疗3个月后有缺陷36例、无缺陷24例；对照组治疗前有缺陷54例、无缺陷6例， 治疗3月后有缺陷46例、无缺陷14例；治疗前， 两组患者社会功能缺陷情况比较， 差异无统计学意义（χ2=0.436， P>0.05）；治疗3个月后， 治疗组社会功能缺陷情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=3.851， P<0.05）。见表5。

2. 6 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者均未出现肾功能损害病例， 但均出现不同程度的消化道反应（恶心/呕吐）、白细胞下降及血红蛋白下降， 治疗组不良反应发生率为20.00%（12/60）；对照组不良反应发生率为51.67%（31/60）， 治療组不良反应发生率低于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=4.126， P<0.05）。见表6。

3 讨论

近年来放射技术日益发展， 立体定向放射技术已成为治疗不可手术的原发性肝癌中药手段之一， 疗效已被证实。中医药对于原发性肝癌的治疗， 以及减轻西医综合治疗恶性肿瘤放化疗不良反应方面， 都得到了广泛的认可。中医学认为肝癌的病因病机总的来说是本虚标实， 是由于机体正气不足， 脏腑功能失调， 导致气滞、血痰、痰凝、毒聚而形成[8]。据此， 本院全国名老中医荣远明教授提出， 治疗以“扶正固本、清毒化瘀、软坚散结”为主的攻补兼施之法， 并创建了扶正清毒化瘀方。基本方为：黄芪30 g、党参15 g、炒白术15 g、茯苓15 g、陈皮8 g、柴胡10 g、白芍15 g、半枝莲20 g、重楼15 g、绞股蓝15 g、土鳖虫10 g 、杜仲10 g、补骨脂15 g、山药15 g、女贞子15 g、三七粉6 g、天龙5 g、蛇六谷20 g、生牡蛎30 g、醋鳖甲15 g。方中黄芪、党参、白术、茯苓、陈皮、山药益气健脾， 以补后天之本；杜仲、补骨脂、女贞子补益肾气， 以扶先天之本；柴胡、白芍疏肝解郁；半枝莲、重楼、绞股蓝、天龙、蛇六谷清热以解毒结；土鳖虫、三七活血以化瘀积；生牡蛎、鳖甲软坚散结；诸药合用， 有扶正固本、清毒化瘀、软坚散结的作用。

本研究结果显示：在近期疗效方面， 治疗组近期疗效总有效率83.33%高于对照组66.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.444， P<0.05）。表明扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗原发性肝癌具有协同治疗作用， 可增加放疗效果。中医症状积分改善方面， 治疗组中医症状积分疗效总有效率78.33%高于对照组46.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=12.836， P<0.05）。体现了中医药治疗整体优势， 射波刀治疗局部控制减瘤， 中医药整体调理， 降低放疗毒副反应， 两者相互相成， 达到整体治疗效果。在改善患者肝功能、AFP方面， 治疗前， 两组患者TBIL、ALT、AST、AFP比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 治疗组患者ALT、AST、AFP均低于治疗前， 且低于对照组治疗3个月后， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。表明扶正清毒化瘀方可以预防放射性肝损伤， 降低肿瘤活性， 推测其可能的作用机理是益气扶正类中药具有提高机体免疫力， 类干扰素作用， 可清除自由基等， 而活血化瘀类中药能改善局部血流量， 减少局部缺氧， 消除微循环障碍， 有利于免疫清除等有关[11-13]。在生活质量（Karnofsky评分）、社会功能缺陷情况方面， 治疗组生活质量疗效总有效率95.00%高于对照组83.33%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.227， P<0.05）。治疗3个月后， 治疗组社会功能缺陷情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=3.851， P<0.05）。表明射波刀的局部控瘤联合中药的整体调理， 可以达到整体疗效， 改善患者机能状况， 提高原发性肝癌患者生活质量和社会功能， 具有疗效优势。在不良反应方面， 治疗组不良反应发生率20.00%低于对照组51.67%， 差异具有统计学意义 （χ2=4.126， P<0.05）。表明中药复方在联合放疗的作用， 可以抵消放疗对机体免疫抑制、增强免疫力， 对抗放疗引起机体造血功能抑制， 预防白细胞减少、血小板减少， 血红蛋白降低， 同时可以调和脾胃， 疏肝理气， 对抗局部放疗一起的肝胃不和， 呕吐等消化道反应[14-16]。

综上所述， 扶正清毒化瘀方联合射波刀治疗原发性肝癌具有增效减毒协同疗效， 可以改善患者中医临床症状、提高生活质量、延缓肿瘤进展， 其联合治疗方案优于单纯射波刀， 是一种疗效可靠、安全性高、可临床推广的治疗模式。其远期疗效有待进一步扩大病例量追踪观察。

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