阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的临床研究进展

陈 雪 综述，刘燕娜 审校

(南昌大学第二附属医院 330006)

·综 述·

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的临床研究进展

陈 雪 综述，刘燕娜△审校

(南昌大学第二附属医院 330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；疾病；相关性

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠时反复上气道塌陷阻塞，引起呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频发血氧饱和度下降、白天嗜睡等症状。OSAS临床上非常多见，它是多种心血管疾病、脑血管疾病及代谢性疾病发生、发展的独立危险因素；本文就阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与上述疾病之间的相关性进行综述。

1 OSAS与心血管疾病

1.1 OSAS与高血压 研究表明OSAS是导致高血压的常见原因之一，50% OSAS患者同时合并高血压，且血压较顽固，OSAS与高血压间有着复杂的因果关系，彼此互相影响[1]。Parati等[2]间歇性低氧刺激小鼠，认为反复低氧可导致高血压。OSAS导致高血压的机制可能为：(1)OSAS患者反复低氧和高碳酸血症激活交感及副交感神经系统，神经系统的紊乱使儿茶酚胺等化学物质释放增多，外周血管收缩，血压升高；(2)OSAS间歇性缺氧可激活炎症细胞，C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、趋化因子及黏附分子生成增多，导致全身炎症反应[3]；(3)肾素-血管紧张素-醛固酮系统高度表达于OSAS并高血压患者中，可见反复低氧可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，同时使内皮功能紊乱，缩血管因子内皮素释放增多及舒张血管功能的NO释放减少[4]；(4)也有研究表明，慢性失眠患者睡眠效率低有升高血压的风险，而OSAS微觉醒致睡眠障碍、睡眠效率低、睡眠结构紊乱，且睡眠剥夺与一些心血管风险因素呈正相关，如：动脉硬化、内皮功能紊乱、交感神经异常激活及胰岛素抵抗等，上述均与血压升高有关[5-8]。

1.2 OSAS与冠心病 冠心病与OSAS是常见的临床问题，OSAS是冠心病发生、发展的危险因素，其病理生理学机制复杂，对冠心病影响广泛，从亚临床状态的冠状动脉粥样硬化至心肌梗死。OSAS与冠状动脉粥样硬化研究表明，OSAS患者冠状动脉病变的程度明显重于非OSAS患者，多表现为闭塞性病变总数多、血管钙化及血管迂曲程度严重，OSAS导致冠状动脉粥样硬化的形成和发展是多因素相互作用的结果，包括：氧化应激、内皮功能障碍、炎症与免疫因素等[9]。OSAS患者反复低氧引起内皮功能障碍、舒张血管功能的NO释放减少，这是动脉粥样硬化形成的第一步。OSAS患者中，反复低氧增强氧化应激作用，促使脂蛋白及其他分子氧化，氧化的分子不仅可使内皮功能进一步受损，还可使胆固醇沉积于受损的血管内皮上，导致动脉粥样硬化斑块形成。Savransky等[10]建立一个小鼠模型，慢性间歇性低氧结合高胆固醇饮食刺激，慢性低氧还可增强脂质过氧化作用，促进动脉粥样硬化形成。而OSAS患者中，增强的氧化应激作用可增强脂质过氧化，从而促进动脉粥样硬化；全身炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展中起着不可或缺的作用。研究表明，OSAS患者炎性物质及黏附分子增加，慢性低氧可以通过激活特定的炎性通路从而加速动脉粥样硬化的进程[11-14]。OSAS与血栓形成：急性冠状动脉综合征的发病机制是由于动脉粥样硬化斑块断裂或侵蚀，表面失去完整性，血小板黏附、活化、聚集导致血栓形成。多项研究已证实OSAS患者血小板活性增加、纤维蛋白原浓度及纤溶活性减低导致凝血系统异常，有助于血栓形成[15-16]。OSAS与心肌缺血：心肌缺血是由心肌供氧与需氧不平衡导致的。OSAS介导的一些病理生理学改变可能影响这种平衡，以某些特定形式导致心肌缺血。OSAS患者气道阻塞胸腔内负压增加，心室跨壁压差及心脏后负荷增加，使呼吸暂停期间心肌需氧量增加，而气道阻塞氧供应减少，两者共同作用易导致心肌缺血[17]。除此以外，OSAS患者反复低氧和高碳酸血症激活交感神经系统，血压升高、心率加快，容易诱发心肌缺血[18]。OSAS诱导的心肌缺血主要表现为急性冠状动脉综合征的某些形式，如夜间心绞痛。

1.3 OSAS与心律失常 OSAS患者发生心律失常的概率是健康人的2～4倍[19]。OSAS与心房颤动关系密切，肥胖与夜间血氧饱和度下降证明是房颤事件发生的独立危险因素[20]。前瞻性研究表明：OSAS与心房颤动关系紧密，49%的OSAS患者合并心房颤动，而一般心脏病患者仅32%合并心房颤动，电复律后，OSAS患者心房颤动易复发。研究发现，与健康人对比，OSAS患者易发生心源性猝死，可见OSAS患者易发生心律失常。OSAS患者心律失常多发生在睡眠期间，室性早搏、室性心动过速、心房颤动等是与OSAS相关的主要心律失常类型，其机制可能为OSAS患者导致交感神经、迷走神经的神经系统功能紊乱，心率变异性大，影响相关组织的供血、电生理及氧化应激异常。同时OSAS患者低氧血症、高碳酸血症，刺激心血管化学感受器，使夜间交感神经兴奋，心率加快或异位起搏点兴奋性增加，出现异位心律失常，如室性早搏等，甚至夜间心源性猝死[21-22]。交感神经持续兴奋产生不正常的心房电重构，从而促进室上性心律失常，尤其是心房颤动。

1.4 OSAS与肺动脉高压 据统计，约12%～34%的OSAS患者合并肺动脉高压。肺动脉高压的发生、发展是预测OSAS患者预后不良的指标，严重影响OSAS患者病死率及生活质量。肺动脉高压与OSAS患者呼吸暂停、间歇性缺氧密切相关，夜间反复呼吸暂停出现低氧血症和高碳酸血症引起肺小血管广泛收缩，久而久之引起肺小动脉结构改变，肺血管床重塑，从而导致肺动脉高压。多项研究表明，参与OSAS患者肺动脉高压形成病因是5-羟色胺。Launay等[23]建立小鼠模型，低氧刺激小鼠，认为低氧介导的肺动脉高压很大程度上与5-羟色胺增加及其受体表达有关。5-羟色胺对肺循环有着双重影响作用，导致低氧诱导的急性血管收缩，并通过激活其同源受体导致慢性血管重塑。而NO是肺循环、体循环的强有力的血管舒张剂，慢性缺氧会损害内皮细胞导致NO合成减少。OSAS患者肺泡NO减少导致肺动脉高压。也有研究表明，OSAS导致肺动脉高压很大程度上是由于左心功能不全或射血分数减低[24-26]。

1.5 OSAS与心力衰竭 与一般人群相比，OSAS患者更易发生心力衰竭，可能与心脏长期处于间歇性缺氧状态，心脏前、后负荷增加，交感神经激活和内皮功能障碍有关。正常睡眠时，除快速动眼时期交感神经短暂性激活，心脏几乎处于休息状态，交感神经活动降低、迷走神经活动增强，心率和血压降低，但在OSAS患者并非如此。反复呼吸暂停，胸内负压波动大使左心室后负荷增加，且低氧、高碳酸血症反射性激活交感神经以及微觉醒，引起血压急剧增高和心率增快，使左心室后负荷和室壁张力增加。OSAS患者改善缺氧状态，努力呼吸致胸腔负压增加，促进更多静脉血回流，加上急性缺血性肺血管收缩，使右心容量及压力增加，从而影响左室充盈[27]。同时，OSAS患者白天交感神经活动增强和系统性血压升高，进一步加重心力衰竭。也有大量证据证明：夜间睡眠时人的体位从直立位变成卧位、斜卧位，下肢体液重新分布致颈部、胸部，此种流体转变和液体超负荷也是OSAS患者发生心力衰竭的发病机制[28]。

2 OSAS与脑血管疾病

2.1 OSAS与卒中 OSAS患卒中或短暂性脑缺血的发病率比一般人群高，据统计，比例高达3～4倍。大约60%～80%患卒中或短暂性脑缺血的OSAS患者呼吸暂停低通气指数(AHI)>10次/小时[29]。有研究认为，打鼾是卒中的危险因素，而OSAS患者打鼾的发生率高，但仍不能确定OSAS可直接导致卒中。后续研究证实，OSAS可导致卒中，其发病机制可能为：OSAS患者反复呼吸暂停致慢性间歇性缺氧，继发红细胞增多症，且内皮功能障碍，血小板活化，两者共同作用促发脑血栓形成，导致卒中[30-31]；OSAS患者交感神经激活，血压升高会促发或加重卒中[32]；OSAS患者氧化应激和炎症反应会促进或加重血管损害和动脉粥样硬化，而动脉粥样斑块发生破裂形成血栓易造成卒中；OSAS患者易发生心房颤动，而心房颤动又是卒中的危险因素[33]。

2.2 OSAS与痴呆、认知障碍 OSAS与老年痴呆有一定的相关性，且OSAS睡眠呼吸暂停程度越重，老年痴呆也越严重。Yaffe等[34]持续追踪298例无痴呆老年女性5年，发现有睡眠呼吸障碍的老年女性罹患痴呆或认知障碍的概率明显高于无睡眠呼吸障碍者。Ayalon等[35]分别评估健康中、老年人和患OSAS的中、老年人的认知功能，患OSAS的老年人认知功能较正常中、老年人及患OSAS的中年人减低，可见，随着年龄的增加，认知功能逐渐减退，而OSAS可加快老年人的认知功能减退的进程。OSAS引发痴呆、认知障碍的机制可能是：OSAS导致的相关血流动力学改变，如血管性、炎症性等使脑血管疾病危险增加；OSAS患者呼吸暂停终止时，脑血流减少20%～30%，脑血流量减少的程度与OSAS患者呼吸暂停时间、血氧饱和度降低的程度相关。

3 OSAS与代谢性疾病

3.1 OSAS与2型糖尿病 OSAS独立于年龄、肥胖及遗传因素等，可直接导致糖代谢异常。研究表明OSAS患者中2型糖尿病的患病率大于40%。国外学者建立老鼠模型，将小鼠暴露于间歇性低氧环境，发现小鼠的胰岛素敏感性降低，可见间歇性低氧是胰岛素抵抗的独立因素，是OSAS导致2型糖尿病的主要发病机制。Ryan等[36]认为OSAS患者睡眠中慢性低氧血症引起全身炎症反应，炎症介质释放增多，如TNF-α，会破坏胰岛素传导信号，导致糖耐量异常。OSAS患者交感神经激活，血儿茶酚胺分泌增加，直接作用影响血糖异常。OSAS患者疲劳、嗜睡、机体活动减少，也可引起血糖升高。OSAS导致或加重2型糖尿病是由于脂肪因子(瘦素和血清脂联素等)的改变。国内学者发现，OSAS合并血糖异常患者血清脂联素水平明显低于健康人，低脂联素血症是也胰岛素抵抗的重要标志，可见血清脂联素可作为早期判断OSAS患者发生2型糖尿病的风险，早期干预。

3.2 OSAS与脂质代谢紊乱 OSAS引起脂质代谢紊乱主要表现为：三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇增高，高密度脂蛋白胆固醇降低，可能与慢性间歇性低氧导致胰岛素抵抗有关，生长激素、雄激素释放增多，血脂升高，也可能与OSAS患者长期低氧血症，交感神经兴奋，激活肾素-血管紧张素等有关。

综上，OSAS是多种心血管疾病、脑血管疾病及代谢性疾病的独立危险因素，主要病因可能是反复呼吸暂停引起低氧血症、高碳酸血症。由OSAS造成的心血管、脑血管损害及代谢紊乱对人类健康及社会发展造成严重负面影响，因此早诊断、早治疗OSAS可以有效提高人民的生活质量。

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陈雪(1991-)，医师，硕士，主要从事心血管超声工作。△

,E-mail:jxnclyn@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.041

R445.1

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1671-8348(2017)08-1128-04

2016-10-02

2016-12-01)