鼻咽癌放疗后听力损失特征分析

孙映凤 杨海弟 郑亿庆

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是东南亚地区常见的恶性肿瘤，在我国南方发病率占头颈部恶性肿瘤之首。目前，放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，然而，鼻咽癌放疗后常合并全身及局部并发症，受解剖位置影响，射线会累及耳部结构，听力损失是鼻咽癌放疗后的一个常见及不可避免的并发症，据研究放疗可造成由于外耳和中耳损伤所引起的传导性听力损失和由于耳蜗以及听神经损伤导致的感音神经性听力损失[1]，对患者的生活质量造成极大的影响。随着鼻咽癌治疗效果的提高，如何减少并发症的发生逐渐引起临床医生的重视，鼻咽癌患者接受放射治疗后导致中耳、耳蜗及部分听觉传导通路发生损伤，由于射线衰减等因素，中耳所受照射剂量常高于鼻咽部剂量，高强度电离辐射对中耳造成不同程度的放射性损伤，引起分泌性中耳炎等中耳障碍[2]。在动物实验中杨新明[3]认为射线导致内耳循环障碍是引起感音神经性听力损失的最主要的致病机理。在临床中，由于病理组织检查证据不足，放射治疗是否会导致人的内耳以及听神经的损伤仍存在较大争议。本文对鼻咽癌患者放疗后听力损失的特征规律及特征进行研究，并探讨其可能的损害部位。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集近5年（2011年～2015年）在中山大学孙逸仙纪念医院确诊并均为一程放疗鼻咽癌患者，放疗后至随访期间无复发，所有患者均在耳鼻喉科接受纯音测听检查，排除头颈部其他肿瘤、放疗史、肿瘤复发行二程放疗的患者，共纳入资料齐全患者54例，其中男性28例，女性26例。随访时放疗后的生存时间为3～20年，中位时间为9年，根据放疗后生存时间分组：＜10年（37例）和≥10年（17例）。

1.2 资料收集

收集患者放疗后的纯音测听结果，纯音测听使用麦德森纯音测听仪（型号：Conera）进行检测。对所有纳入的患者采用电话随访的方式，确定患者鼻咽癌首程放疗时间及排除头颈部其他肿瘤放疗史。根据世界卫生组织（WHO）（1997）标准，以500 Hz，1000 Hz，2000 Hz，4000 Hz4个频率的气导平均纯音听阈（PTA）将听力损失分为以下几级：26～40 dB HL为轻度听力损失（mild hearing loss），41～60 dB HL为中度听力损失（moderate hearing loss），61～80 dB HL为重度听力损失（moderately severe hearing loss），≥81 dB HL为极重度听力损失（severe hearing loss）。按听力损失类型分为传导性听力损失、感音神经性听力损失和混合性听力损失。分析其耳聋发生率、听力损失类型、程度、各频率听力特点等。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 鼻咽癌放疗后听力损失的发生率

108耳中97耳有不同程度的听力损失，占90%（97/108）；其中，女性（26例，52耳）听力损失的发生率为87%（45/52），男性（28例，56耳）听力损失的发生率为93%（52/56），男性高于女性。鼻咽癌放射治疗结束后生存时间＜10年者（37例）听力损失发生率为86%（64/74），10年者（17例）听力损失发生率为97%（33/34），随着放疗后年限的增加听力损失的发生率越来越高。

2.2 鼻咽癌放疗后听力损失的类型

108耳中传导性听力损失4耳，占4%（4/108），感音神经性听力损失36耳，占33%（36/108），混合性听力损失57耳，占53%（57/108）。听力损失以混合性听力损失发生率最高，感音神经性听力损失次之，传导性听力损失最低。有外耳和中耳损伤（混合性听力损失+传导性听力损失）的占57%，有内耳损伤（混合性听力损失+感音神经性听力损失）的占86%。各频率气导及骨导听力损失随频率升高其损失程度越大（P＜0.05），高频听力损失高于低频（P＜0.05）。

2.3 鼻咽癌放疗后听力损失的程度

108耳中轻度听力损失20耳，占19%（20/108），中度听力损失27耳，占25%（27/108），重度听力损失26耳，占24%(26/108)，极重度听力损失24耳，占22%(24/108)。其中，首程放疗结束后时间＞10年者，50%以上为极重度聋。各频率气骨导值的均数±标准差数据显示（见表1），气导各频率的平均听阈都明显提高，平均阈值都在55 dB以上，中低频阈值变化较为平坦，而从4000 Hz开始阈值变化趋势上升，以4000 Hz、8000 Hz变化最为明显（见表1），气导各频率的标准差均为35左右。骨导各频率平均阈值明显随频率增大而增大，250 Hz的骨导值最为稳定，多数患者在该频率骨导阈值仍在正常值范围内。2000 Hz的气骨导差平均值为13.94±16.69 dB HL，气骨导同步提高，显示该频率主要以感音性听力损失为主，提示内耳毛细胞的敏感性可能不同。

2.4 性别与鼻咽癌放疗后听力损失的关系

女性（26例，52耳）听力损失的发生率为87%（45/52），男性（28例，56耳）听力损失的发生率为93%（52/56），男性稍高于女性，比较两组间听力损失的发生率，进行两组间独立样本t检验，结果显示性别差异无统计学意义（P＞0.05）。表明性别不是放疗后听力损失发生的相关因素（见图1）。

2.5 放疗后时间长短与鼻咽癌放疗后听力损失的关系

鼻咽癌放疗结束后生存时间＜10年者（37例）听力损失发生率为86%（64/74），≥10年者（17例）听力损失发生率为97%（33/34），比较两组间听力损失的发生率，进行两组间独立样本t检验，结果显示病程差异有统计学意义（P＜0.05）。表明放疗结束后时间的长短是放疗后听力损失发生的相关因素（见图2）。

图1 性别与鼻咽癌放疗后听力损失的关系

图2 放疗后时间长短与鼻咽癌放疗后听力损失的关系

3 讨论

由于鼻咽癌的原发灶及颈部淋巴结转移灶均与耳部毗邻，行放射治疗时，耳部区域通常在设计的照射野范围中，因此极易发生耳部并发症。本组54例病例中52例97耳有不同程度的听力损失，说明鼻咽癌放射治疗导致的听力损伤很常见。其中有外耳和中耳损伤（混合性听力损失+传导性听力损失）的占57%，同时有外、中、内耳损伤（混合性听力损失+感音神经性听力损失）的占86%。射线可对患者外耳、中耳、内耳以及听神经、甚至部分听觉中枢造成损伤，引起相对应的分泌性中耳炎、听骨链坏死、内耳柯蒂氏器破坏及听神经受损等[4]。

外耳放射性损伤主要为皮肤以及软骨损害，中耳受损害的部位主要为鼓膜、咽鼓管、鼓室粘膜，临床上主要表现为分泌性中耳炎。放射治疗导致的局部组织纤维化、腺体萎缩、淋巴回流受阻、咽鼓管黏膜充血水肿等病理改变也可影响咽鼓管功能，导致分泌性中耳炎，最终引起传导性听力损失或混合性听力损失。放疗后最难克服的不良反应之一普遍认为是放疗过程中引起的黏膜炎症[5]，在鼓室内的绝大部分结构和咽鼓管主要都是被黏膜覆盖，放疗引起鼓室和咽鼓管的黏膜损害是严重的[6]。

本组数据表明鼻咽癌患者放疗后其听力下降以内耳病变为主，并多数伴有中耳损伤，对内耳的损伤主要以高频为主，内耳损伤的机制主要包括两方面：射线直接损伤耳蜗毛细胞以及放疗后所引起中耳积液、毒素等经圆窗膜吸收进入淋巴液造成内耳毛细胞损伤、内耳血管功能障碍、内耳血管栓塞或血栓形成等。放射治疗引起感音神经性听力损失，即内耳及听神经损伤的相关文献报道不多，对于其结果及机制众说纷纭，尚未达成统一认识。在动物实验中杨新明[3]认为射线导致内耳循环障碍是引起感音神经性听力损失的最主要的致病机理。在临床中，由于病理组织检查证据不足，放射治疗是否会导致人的内耳以及听神经的损伤仍存在较大争议。本研究显示放疗后各频率气导的平均听阈均明显提高，中低频（250 Hz、500 Hz、1000 Hz、2000 Hz）的平均阈值提高超过30 dB，而高频（4000 Hz及8000 Hz）阈值提高更为明显，提高超过50 dB，这说明放射性损伤对内耳的影响以耳蜗第二转及底转为主，影响中高频感音神经性耳聋。与陆雪官[7]等研究发现高频段感音神经性聋的发生率明显高于低频段一致。有研究表明耳蜗受到电离辐射后，位于基底膜附近的外毛细胞（主要是负责传导高频声波）比位于耳蜗顶部的内毛细胞（主要是负责传导低频声波）损害严重，导致高频段感音神经性听力损失的发生常见[3，8]。2000 Hz的气骨导差平均值为13.94 dB HL，明显低于其他几个频率，该频率气骨导同步提高，显示该频率主要以感音性听力损失为主，提示内耳毛细胞的敏感性可能不同。

数据显示随着放射治疗后年限的增加，患者的平均听阈明显增大，各频率差异有统计学意义，并由初期的可治愈的传导性听力损失为主变为不可逆的感音神经性听力损失为主。在以后的放射治疗过程中如何使放疗部位更精确，尽可能对听力进行保护，以提高患者的生活质量，仍需要研究人员努力。

本研究没有设计和分析年龄、放射剂量以及患者放疗前听阈水平对放射治疗导致听力受损的影响，有研究显示患者的年龄与放疗后的感音神经性听力损伤无明显相关性[9]，放疗前的听阈与放疗后的听力水平改变无关[8，10]，随着放射剂量的增加，感音神经性聋的发生率显著增高[11]，Kwong[8]等认为在达到一定的放疗剂量后，持续性的听力受损与放疗剂量无关。因此，放疗前如何做好耳部射线预防以及随着适型调强等放疗新技术的应用将对降低放疗后听力损伤有极大作用。因鼻咽癌放射野是将整个鼻咽部涵盖在照射野内进行双侧放疗，故本文未分析肿瘤侧别对听力的影响，且病例数相对比较少也无进行纵向追踪可能影响研究结果，因此这些影响因素将在之后的研究中还需进一步探讨。

表1 108耳听力损失情况（±s）

表1 108耳听力损失情况（±s）

频率（Hz） 气骨 骨导 气骨导差125 55.56±35.25 250 55.83±35.06 20.65±14.52 35.19±26.06 500 57.27±35.54 30.65±20.95 26.62±21.65 1000 59.35±35.98 34.26±28.41 25.09±17.93 2000 60.51±35.55 46.57±24.63 13.94±16.69 4000 74.72±33.05 51.67±24.73 23.06±17.21 8000 83.33±32.05

4 结论

鼻咽癌患者放疗后听力下降与射线累及解剖位置有关，主要以内耳病变为主，并伴有中耳损伤，对内耳的损伤以高频段为主。各频率听损程度不一致，提示内耳毛细胞的敏感性可能不同。性别与鼻咽癌放疗后听力损失无关。随着放射治疗结束后年限的增加，患者的平均听阈增大。

[1]Honore HB，Bentzen SM，Moller K，et al.Sensori-neural hearing loss after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma：individualized risk estimation[J].Radiother Oncol，2002，65(1)：9-16.

[2]陈永国，何蓉，仇弋戈，等.鼻咽癌放射治疗对中耳功能影响的临床研究[J].肿瘤预防与治疗，2010，23(5)：393-397.

[3]杨新明，卢永德，陈忠，等.电离辐射对内耳的迟发性损害[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1997，(4)：31-34.

[4]Ondrey FG，Greig JR，Herscher L.Radiation dose to otologic structures during head and neck cancer radiation therapy[J].Laryngoscope，2000，110(2 Pt 1)： 217-221.

[5]Stokman MA，Spijkervet FK，Boezen HM，et al.Preventive intervention possibilities in radiotherapy-and chemotherapyinduced oral mucositis：results of meta-analyses[J].J Dent Res，2006，85(8)：690-700.

[6]梁健刚，黄郁林，黎志辉.鼻咽癌放射治疗后分泌性中耳炎及其治疗方法的探讨[J].中华耳科学杂志，2005，(03)：184-185.

[7]陆雪官，刘志勇，张力元，等.鼻咽癌放射治疗后感音神经性耳聋的临床分析[J].中华放射医学与防护杂志，2005，(03)：264-266.

[8]Kwong DL，Wei WI，Sham JS，et al.Sensorineural hearing loss in patients treated for nasopharyngeal carcinoma：a prospective study of the effect of radiation and cisplatin treatment[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，36(2)：281-289.

[9]Grau C，Moller K，Overgaard M，et al.Sensori-neural hearing loss in patients treated with irradiation for nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21(3)：723-728.

[10]Ho WK，Wei WI，Kwong DL，et al.Long-term sensorineural hearing deficit following radiotherapy in patients suffering from nasopharyngeal carcinoma：A prospective study[J].Head Neck，1999，21(6)：547-553.

[11]Honore HB，Bentzen SM，Moller K，et al.Sensori-neural hearing loss after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma：individualized risk estimation[J].Radiother Oncol，2002，65(1)：9-16.