膀胱巢状变异型尿路上皮癌1例

司海鹏，李 惠，高丽丽，章宜芬

患者男性，58岁，因近2个月尿末尿道酸胀，有尿不尽感，夜尿2～3次入院。无肉眼血尿，无恶心呕吐，无恶寒发热，无体重下降。患者8年前在外院行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理报告为低级别尿路上皮癌。此后病情一直稳定，在2016年复查时行泌尿系B超检查提示膀胱壁有稍高回声区，遂行膀胱镜检查，发现右侧输尿管开口处新生物，大小约1 cm，活检病理报告提示黏膜慢性炎。又行CT检查，报告为膀胱右侧壁异常增厚。为求进一步治疗患者再次行膀胱镜检可见左侧输尿管蠕动较好，开口正常，喷清尿，而膀胱右侧壁黏膜有异常区，面积5 cm×4 cm，大部分呈滤泡样，部分呈类菜花样改变。取病变黏膜送病理检查。

病理检查眼观：灰白色碎组织一堆，大小1.5 cm×1.5 cm×0.3 cm，质软。镜检：可见固有层内浸润性生长的大小不一的小巢团状结构(图1)，排列无序，多数呈实体性生长，局灶可见小腺管或条索样结构(图2)。肿瘤细胞体积比较小、圆形或多边形(图3)，细胞质较丰富，略呈嗜酸性或透明性，细胞核较小，染色质细腻、核仁不见或不明显、核分裂少见。免疫表型：肿瘤细胞CK7()(图4)，Ki-67增殖指数平均约30%(图5)，GATA3()(图6)，p63、CK34βE12(+)，p53灶性(+)，AMACR、PAX2、CK20、PAX8、CgA、Syn、S-100、Villin、CD34和PSA均(-)。

病理诊断：浸润性尿路上皮癌，巢状型，浸润黏膜固有层，未见固有肌层送检，未见明确脉管癌栓。

讨论膀胱尿路上皮癌比较常见，但是巢状变异型尿路上皮癌(nested variant urothelial carcinoma, NVUC)却罕见，最早是Stem在1979年以“欺骗性的良性”肿瘤报道，目前为止文献报道了200余例[1]，WHO(2016)将其单独列为浸润性尿路上皮癌的一个特殊亚型[2]。

该病男性多见，平均发病年龄为68岁，最常见的症状是血尿[3]，肿瘤多发生在膀胱输尿管开口处，侵袭性很强，病死率高，即使给予治疗，70%患者也在诊断4～40个月内死亡[4-5]。该例患者活检诊断后决定去其他医院行广泛切除治疗，短期随访无复发。镜下可见固有层内浸润性生长的小巢团状的结构，大小不一，排列无序，多数呈实体性生长，部分病例伴有小腺管或条索样结构，常浸润肌层，越向下生长肿瘤异型性越明显，深部肿瘤间质界面总是呈锯齿形和浸润性。本例送检为碎组织，未查到固有肌层送检，深部浸润和侵犯血管的特性也就无法观察，所以需结合临床及影像学鉴别。Ki-67增殖指数约30%，与张永欢等[6]的20%～40%结论相仿，更证实为恶性特征。细胞学具有欺骗性，表现良善，细胞体积较小、胞质丰富、嗜酸性或透明，细胞核较小，染色质细、核仁不明显、核分裂较少。

①②③④⑤⑥

图1固有层内大小不一的小巢团状结构图2实体性生长，局灶有小腺管或条索样结构图3细胞体积较小，圆形或多边形

图4肿瘤细胞CK7阳性，EnVision两步法图5肿瘤细胞Ki-67增殖指数约30%，EnVision两步法图6肿瘤细胞GATA3阳性，EnVision两步法

本例病变呈巢状形态，需与有类似形态的病变鉴别，如Brunn巢、内翻性乳头状瘤、肾源性化生、副神经节瘤、内翻性生长型尿路上皮癌及前列腺腺癌鉴别[6]。Brunn巢：由于表面尿路上皮下陷，镜下可见细胞巢大小形状一致，细胞无异型性和浸润性。内翻性乳头状瘤：呈内翻性生长，由条索状和小梁状排列的尿路上皮相互吻合而成，周边则是栅栏状排列的基底细胞，缺乏巢状结构，细胞排列有序，染色较深。肾源性化生：尿路上皮化生性改变，是长期慢性炎症或刺激造成的，镜下呈多量炎细胞及水肿背景上见小管状、乳头状和其他成分的混合形态。免疫组化标记AMACR、PAX2、PAX8均阳性，p63和CK34βE12多为阴性，与NVUC不同。上述三种病变均呈良性，Ki-67增殖指数不超过10%，明显少于恶性肿瘤。副神经节瘤：患者常有一过性高血压等症状，免疫组化标记NSE、Syn和CgA均阳性，可资鉴别。内翻性生长型尿路上皮癌：主要呈内生性生长，常具有多少不定的外生性生长成分。典型的内翻性癌由大的界限清楚的圆形细胞巢构成，而非吻合小梁。肿瘤细胞巢通常位于黏膜固有层，个别也可达固有肌层。常无间质反应，肿瘤发生转移的概率较小。NVUC一般呈不规则的浸润性细胞巢团，表层细胞异型性小于内翻性生长型尿路上皮癌，给人一种良性表现，常常浸润肌层，越向下生长肿瘤异型性越明显，深部肿瘤间质界面总是呈锯齿形和浸润性。两者免疫组化鉴别意义不大。前列腺腺癌：一般患者会有排尿困难症状，PSA升高，镜下呈腺管腺泡或筛状浸润性生长，免疫组化标记PSA阳性、p63阴性，可资诊断。膀胱恶性肿瘤中，尿路上皮癌非常常见，但是NVUC比较罕见，因具有深部浸润和侵犯血管的特性，被认为是一种侵袭性强的肿瘤，发现时常为临床晚期，广泛切除是治疗的金标准，术后辅以局部放疗，可以减少复发。但是其良性样的形态学极易误诊，故我们应充分认识此型病变特点，为临床治疗提供正确指导。但本例患者治疗后短期随访未见复发，显示病情稳定。

[1] Venyo A K. Nested variant of urothelial carcinoma[J]. Adv Urol, 2014,2014(11):192720.

[2] Moch H, Humphrey P A, Ulbright T M,etal. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2016:88-89.

[3] Roni C, Epstein J I. Large nested variant of urothelial carcinoma: 23 cases mimicking von brunn nests and inverted growth pattern of noninvasive papillary umthelial carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2011,35(9):1337-1342.

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[5] Wasco M J, Daignault S, Bradley D,etal. Nested variant of urothelial carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 30 pure and mixed cases[J]. Hum Pathol, 2010,41(2):163-171.

[6] 杨晓群, 王素英, 王朝夫. 膀胱副神经节瘤11例临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2013,29(8):840-844.