甲状腺低分化癌3例临床病理分析

许婷婷，李 楠，谢峰梅，宋雪雪，杨茹雪，冯振中

甲状腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)是指临床病理学特征介于甲状腺高分化癌(well differentiated thyroid carcinomas, WDTC)与甲状腺未分化癌(undifferentiated thyroid carcinomas, UTC)之间的滤泡源性的恶性肿瘤。1983年Sakamoto等[1]将有实性、梁状及硬化性结构的甲状腺癌命名为低分化甲状腺癌，随后Carcangiu等[2]根据肿瘤的生长方式首次提出岛状癌(insular carcinoma)。WHO(2004)甲状腺肿瘤组织学分类中正式把含有实性、岛状及梁状成分的癌称为低分化癌并单独分类，2006年《都灵提议》中的描述则更为严谨[3]。WHO(2017))甲状腺肿瘤新分类对PDTC重新诠释并采用都灵提议。本文现报道3例PDTC，探讨其临床病理学特征，旨在提高对这一亚型的认识水平。

1 材料与方法

1.1材料收集2013～2015年蚌埠医学院第一附属医院病理科存档的甲状腺手术切除标本6 245例，其中良性肿瘤1 407例(22.53%)，恶性肿瘤1 329例(21.28%)。在1 329例恶性肿瘤中1 231例为甲状腺滤泡来源的恶性肿瘤，经病理科两位高级职称专家对其重新审定，确定其中3例为PDTC。本组PDTC中女性1例，男性2例；年龄61～62岁，中位年龄61岁。3例均表现为颈部甲状腺肿块并在近期逐渐增大(表1)。影像学资料及辅助检查：例1颈部MRI示颈部右侧占位，性质待定；例2细针吸取细胞学检查提示转移癌(倾向低分化癌)。例3未行辅助检查。

1.2方法标本均经10%中性福尔马林固定，取材，脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫组化染色采用EnVision法。所用单克隆抗体包括thyroglobulin(TGB04+TGB05)、TTF-1(SPT24)、p53(DO-7)、Ki-67(MIB-1)、CK(AE1/AE3)、vimentin(V9)、Syn(SP11)、CgA(SP12)、Calcitonin(SP17)等，一抗及EnVision试剂盒均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1眼观例1、2为灰红色甲状腺组织，大小分别为4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm、9.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，切面均见灰红色结节1个，长径分别为8.0 cm、2.0 cm；其中1例局部伴坏死，坏死灶长径3.5 cm。例3甲状腺组织切面见灰红色结节1个，长径0.6 cm。

2.2镜检肿瘤呈梁状、实性或岛状生长，三种形态结构混合存在。1例主要以纤维组织分隔包绕呈岛状排列，散在分布小滤泡结构(图1)，淋巴管和血管侵犯易见。其瘤细胞形态较一致，核质比高，核圆形或卵圆形，核浓染，核仁不明显，核分裂象易查见(图2)。1例主要呈小梁状生长方式，瘤细胞伸长呈束状或条索状(图3)。1例主要呈实性巢片状生长，其瘤组织呈片状，伴数量不等的纤维性间质(图4)。1例可见灶性并存的甲状腺乳头状癌成分(图5)，乳头状癌成分<5%。3例核分裂象均≥3/10 HPF。2例见肿瘤性坏死(图6)。

2.3免疫表型例1：TTF-1、Tg、CD56、CK均阳性；例2：TTF-1、Tg、CD56、Syn、BCL-2均阳性，Cyclin D1强阳性；例3：TTF-1、CK(图7)、vimentin、Galectin 3、CK19、p53(图8)均阳性。3例Ki-67增殖指数分别为10%、10%和40%～50%。3例Calcitonin、CgA、MC均阴性。

表1 3例甲状腺低分化癌的临床特征

①②③④⑤⑥⑦⑧

图1瘤细胞呈岛状排列，由纤维组织分隔包绕图2瘤细胞形态一致，细胞较小，核圆形或卵圆形，胞质透亮，核分裂象≥3/10 HPF图3瘤细胞呈小梁状排列图4瘤细胞呈实性巢片状排列图5瘤组织中灶性存在甲状腺乳头状癌成分图6肿瘤性坏死

图7瘤细胞CK阳性，EnVision两步法图8瘤细胞p53阳性，EnVision两步法

2.4随访本组3例PDTC均为住院患者，2例患者随访至今无复发及远处转移，生存良好；另1例失访。

3 讨论

3.1临床特点PDTC是介于WDTC和UTC之间的恶性肿瘤，由于过去的诊断标准不统一，其确切发病率较难统计。本组中2例男性，1例女性，但多数大样本报道中，男性与女性发病率为1 ∶2，其好发于中老年人。患者一般表现为孤立的甲状腺肿物，常为多年肿物并在近期快速增大。少数患者表现吞咽不适感、声音嘶哑、皮下结节等初发症状[4]。超声表现为边界不清、回声不均匀的实性肿块。CT检查可见肿块浸润颈部周围结构。

3.2病理学特征WHO(2004)把PDTC确定为甲状腺肿瘤中独立的实体亚型。其瘤组织特征主要以实性、小梁状、岛状生长模式，伴有明显坏死和血管侵犯。瘤细胞形态均一，细胞较小，染色质浓染，核仁不清楚，核分裂象常见。2006年基于对WHO标准的诠释制定了《都灵提议》[3]。WHO(2017)采用《都灵提议》，具体诊断标准如下：(1)滤泡上皮细胞来源的恶性肿瘤；(2)实体、梁状、岛状生长模式；(3)无典型甲状腺乳头状癌的细胞核特征(毛玻璃样核、核沟、核内假包涵体)；(4)至少出现以下3种形态学特征之一：肿瘤性凝固性坏死或核分裂象≥3个/10 HPF或迂曲核。迂曲核：核稍小，外形多轻度不规则，类似葡萄干样，核较一致，染色质浓染，均匀分布，无核内假包涵体，核沟罕见，其潜在的生物学意义是甲状腺乳头状癌部分去分化。坏死常为实性细胞巢或细胞岛中心境界清楚的凝固性坏死。PDTC核分裂数较高分化肿瘤增多。对于在肿瘤组织中存在最低比例的上述形态结构才能诊断PDTC，WHO(2017)甲状腺肿瘤分类未给出具体标准，以致于对PDTC诊断目前尚有争议。部分学者认为肿瘤组织出现>10%的梁状、岛状或实性区域就有意义[5]，但大部分学者认为梁状、岛状或实性结构在肿瘤组织中>50%则强烈提示患者预后不良。本组分析采用WHO(2017)甲状腺肿瘤新分类及大部分学者观点(岛状、梁状或实性结构>50%)作为PDTC诊断标准，3例均诊断为PDTC。对于肿瘤组织中表现上述三种结构≤50%的甲状腺肿瘤，本次复查过程中未做具体统计。

3.3免疫表型目前尚未发现PDTC特异的免疫组化标志物，诊断PDTC主要依据组织病理学特征。PDTC的免疫组化标志物中Tg、TTF-1、Galectin 3、CK、p53常呈阳性，CK19部分阳性；CT、CgA、Syn常呈阴性；少数病例CgA、Syn弱阳性。PDTC与WDTC相比，Tg和TTF-1阳性水平降低。有文献报道，PDTC中广谱CK阳性率可达100%。p53标记恶变中的甲状腺癌，在WDTC中p53常为阴性。CK19、Galectin 3主要用于标记甲状腺乳头状癌，但在甲状腺滤泡状癌和PDTC中也可表达。PDTC瘤细胞的高增殖率可通过免疫组化Ki-67来证实，但有文献报道在两组按照都灵标准诊断的PDTC患者中评估Ki-67增殖指数，一组增殖指数为13%(3%～40%)，另一组Ki-67增殖指数确为3.7%(2%～10.7%)[6-7]。说明并不是所有PDTC的Ki-67都有较高增殖指数，诊断PDTC主要依据不是细胞分裂活跃程度而是肿瘤性坏死。与正常甲状腺及WDTC相比，PDTC中Cyclin D1表达升高，这可能提示Cyclin D1与PDTC的发生有重要关联。本组3例PDTC中1例Galectin 3、CK19、p53均呈阳性，这可能与甲状腺乳头状癌部分去分化有关；CT均阴性充分证明PDTC来源于滤泡上皮，符合PDTC特征。

3.4遗传学PDTC的发病因素尚不明确，可能有3种机制：(1)滤泡癌部分去分化；(2)乳头状癌部分去分化；(3)不经过WDTC阶段。甲状腺癌的DNA相关标志物包括BRAF、Ras、Pax-8/PPARγ和RET/PTC等[8]。在PDTC中体细胞突变分为两组。一组：BRAF和Ras突变。一组：发生于低分化癌和间变性癌，不见于WDTC的TP53和β-catenin(CTNNB1)突变。克隆性RET/PTC和Pax-8/PPARγ重排却很少见于PDTC，提示致癌基因不能产生促进肿瘤去分化的“分子环境”。Ras基因的突变与预后有关。

3.5诊断及鉴别诊断由于PDTC罕见，且无特异性临床表现，诊断主要依据病理学检查，需与以下疾病鉴别：(1)髓样癌：两者均有实性、岛状生长方式并缺乏腔内胶样物。部分甲状腺髓样癌由于细胞之间的挤压，细胞间和细胞质内的淀粉样物不明显，这与岛状癌更难鉴别，但甲状腺髓样癌核质比与核分裂象低于PDTC，坏死罕见。免疫表型：髓样癌Tg阴性，CT、CgA、Syn、CEA均阳性。(2)广泛侵袭性滤泡癌：由于缺乏乳头状癌核特征与低分化癌很难鉴别，滤泡癌肿瘤性坏死不明显，核分裂象低于PDTC。免疫表型：甲状腺滤泡状癌除Tg、TTF-1阳性外，多数低分子量CK及E-cadherin阳性。(3)乳头状癌实体亚型：肿瘤实体或梁状区域>50%肿瘤成分，可有鳞状化生，但具有乳头状癌典型核特征。(4)未分化癌：瘤细胞的大小和形态呈多形性(圆形、梭形或卵圆形)并见瘤巨细胞。其细胞及细胞核较PDTC大，核分裂高于PDTC。免疫表型：CK呈局灶阳性，Tg、TTF-1常呈阴性，Ki-67增殖指数50%～60%。(5)甲状腺转移癌：免疫组化显示Tg在正常滤泡细胞和腔内胶样物均可表达，具有较高的组织特异性。可以根据免疫组化Tg阳性进行鉴别。

3.6治疗及预后近年报道PDTC患者的生存时间平均为5.9年，5年及10年生存率为45%～62%[9]和46.3%[6]，明显低于WDTC患者。PDTC易复发和远处转移，肺和脑为常见的转移部位[10]，骨和肝也可发生转移，有文献报道少数病例在卵巢、皮肤出现转移病灶[11-12]。肿瘤的治疗措施至今尚未标准化。甲状腺全切+淋巴结清扫术是首选。手术后外照射和放射性碘治疗作用尚未明确。抑制BRAF激酶的靶向性治疗及TP53基因治疗，可能成为一种有前景的治疗方案。

[1] Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas[J]. Cancer, 1983,52(10):1849-1855.

[2] Carcangiu M L, Zampi G, Rosai J. Poorly differentiated (“insular”) thyroid carcinoma:a reinterpretation of Langhans “wuchernde Struma”[J]. Am J Surg Pathol, 1984,8(9):655-688.

[3] Volante M, Collini P, Nikiforov Y E,etal. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach[J]. Am J Surg Pathol, 2007,31(8):1256-1264.

[4] Yaghoobi R, Ranjbari N, Derakhshandeh V,etal. Skin metastasis as the initial manaifestation of poorly differentiated thyroid carcinoma[J]. Acta Dermatovenerol Croat, 2014,22(3):218-220.

[5] Ibrahimpasic T, Ghossein R, Carlson D L,etal. Outcomes in patients with poorly differentiated thyroid carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(4):1245-1252.

[6] Asioli S, Erickson L A, Righi A,etal. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: validation of the Turin proposal and analysis of IMP3 expression[J]. Mod Pathol, 2010,23(9):1269-1278.

[7] Gnemmi V, Renaud F, Do Cao C,etal. Poorly differentiated thyroid carcinomas: application of the Turin proposal provides prognostic results similar to those from the assessment of high-grade features[J]. Histopathology, 2014,64(2):263-273.

[8] 周 元, 蒋红钢, 李 克. 甲状腺癌分子标志物研究进展[J]. 临床与实验病理学杂志, 2015,31(5):565-568.

[9] 李 媛, 霍 真, 陈 杰. 甲状腺癌病理诊断中的若干问题[J]. 中华病理学杂志, 2014,43(5):348-352.

[10] Phay L E, Ringel M D. Metastatic mechanisms in follicular cell-derived thyroid cancer[J]. Endocr Relat Cancer, 2013,20(6):307-319.

[11] Sabih Q, Spafford M F, Dietl C A. Poorly differentiated thyroid carcinoma with sternal invasion. A case report and review of the literature[J]. Int J Surg Case Rep, 2014,5(11):816-820.

[12] Ling M, Wong T, Bui C D,etal. Tumor within another tumor : an unusual case of metastatic poorly differentiated thyroid carcinoma within an intracranial meningioma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(10):3513-3514.