嫌色性肾细胞癌合并肾鳞状细胞癌1例临床病理分析

王晨静，郭文娟，罗荣奎，宿杰阿克苏，侯英勇，谭云山，侯 君

嫌色性肾细胞癌是一种较少见的肾细胞癌亚型，占肾肿瘤的5%～7%，具有特殊的形态学特征和遗传学表型，预后较好，5年生存率为78%～100%[1]。嫌色性肾细胞癌少见表现为复合形态，较多的复合形式是嫌色细胞癌伴肉瘤样改变。Husain等[2]曾报道1例伴肉瘤样分化的复合性嫌色性肾细胞癌，复合成分包括：骨肉瘤、软骨肉瘤、鳞状化生及集合管癌。虽然鳞状分化在其他许多肿瘤中较常出现，但在嫌色性肾细胞癌中报道较罕见，目前仅报道4例。本文现报道1例嫌色性肾细胞癌合并鳞状细胞癌，结合文献复习探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，以提高对该肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1临床资料患者女性，46岁，因反复左侧腰部疼痛入院，无恶心、呕吐、发热、血尿等不适；体检：左侧腹部可扪及包块，左肾区叩击痛(+)，右肾区无叩击痛，双侧输尿管行径无压痛。彩超检查示左肾中上部见一大小13.5 cm×12.7 cm混合回声团块，CDFI实性部分见线状彩色血流信号。诊断：左肾囊实性占位，考虑恶性肿瘤可能。行左侧肾癌根治术，术中见肿物巨大(约20 cm)，几乎占据整个肾脏，与肠系膜和网膜广泛粘连，伴大量肿瘤性血管增生、迂曲，切面坏死、囊性变。术后予以隔天皮下注射干扰素300万单位，未行放、化疗。

1.2方法手术切除标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、4 μm厚切片、HE染色、光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法。一抗CK7、CK8、CK18、CA9、CD117、CD10、MOC-31、p63、p40、vimentin、GATA3、CK20、P504S、TFE-3、Ki-67及试剂盒均购自Dako公司，操作严格按照说明书进行。

2 结果

2.1眼观左肾肿瘤根治标本，大部分为带包膜巨大肿物，周围仅见少许肾组织。肿物大小为19 cm×12 cm×8 cm，切面灰黄色，质嫩，可见坏死、囊性变。肾盂明显萎缩，黏膜光滑，未见明确肿物。附输尿管1段，长5 cm，直径0.5 cm，黏膜光滑。

2.2镜检肿瘤组织以嫌色性肾细胞癌为主，部分区域可见鳞状细胞癌成分，两种成分混合交错存在(嫌色细胞癌约占肿瘤组织85%，鳞状细胞癌约占肿瘤组织15%)(图1)。嫌色细胞癌区域低倍镜下肿瘤组织呈梁状、片状分布，间质可见厚壁血管。高倍镜下肿瘤细胞为嫌色细胞和嗜酸细胞两型细胞混合存在(图2)，嫌色细胞较大，呈多角形，胞膜厚，胞质空亮呈细网状；嗜酸细胞胞质淡嗜酸性，胞核皱缩不规则，可见核周空晕、双核。鳞状细胞癌区域以实性巢片状分布为主，未见明确管状结构及乳头状结构，并可见到细胞间桥及细胞内角化形成，细胞异型明显，可见到核分裂象，分化Ⅱ～Ⅲ级(图3)。

2.3免疫表型嫌色细胞癌区域肿瘤细胞CK7(图4)、CK8、CK18、CD10、CD117、MOC-31、vimentin均阳性；鳞状细胞癌区域肿瘤细胞p63、p40(图5)阳性。两种区域肿瘤细胞GATA3、CK20、P504S、TFE-3均阴性。Ki-67增殖指数密集区20%阳性。特殊染色：Hale胶体铁染色两种成分肿瘤细胞胞质内均可见蓝色颗粒(图6)。

2.4病理诊断(左肾)肾脏上皮性恶性肿瘤，以嫌色性肾细胞癌为主，部分区可见鳞状细胞癌成分，分化Ⅱ～Ⅲ级，两种成分混合交错存在。

①②③④⑤⑥

图1嫌色细胞癌与鳞状细胞癌两种成分混合存在图2嫌色细胞癌由大而空亮的嫌色细胞及胞质嗜酸的嗜酸细胞构成，呈梁片状排列，核周空晕明显图3鳞状细胞癌区域瘤细胞呈团片状排列，可见细胞间桥及细胞内角化，细胞异型明显图4嫌色细胞癌癌细胞CK7细胞质呈颗粒状强阳性，EnVison两步法图5鳞状细胞癌癌细胞p40细胞核弥漫阳性，EnVison两步法图6Hale胶体铁染色癌细胞胞质内可见蓝色颗粒

2.5随访患者术后3个月腹部平扫+增强CT示：左肾恶性肿瘤根治术后，左侧腹膜后腹壁下见软组织块影，形态欠规则，大小3.5 cm×2.4 cm，左侧腹膜后复发转移灶机会大，左侧后腹壁可疑受累；胸部平扫CT示两肺见多发结节、肿块影，部分病灶边缘欠光整，密度不均匀，考虑两肺多发转移性恶性肿瘤。

3 讨论

3.1临床特征嫌色性肾细胞癌从童年到老年均可发病，发病高峰60岁左右[1]。患者可出现腰痛、血尿、尿潜血检查阳性。本例患者临床特征与此大致相符。B超及CT常提示肾占位性病变。超声检查嫌色性肾细胞癌常表现为密度较均一的实质性低回声肿物，与其他类型肾细胞癌相比，其血流信号不丰富[3]。本例彩超检查示左肾中上部见一混合回声团块，CDFI实性部分见线状彩色血流信号。本例彩超示混合回声可能与肿物囊性变、坏死导致肿物回声不均有关，实性部分见彩色血流信号是否与合并肾鳞状细胞癌、肿物巨大等因素相关尚待探讨。

3.2临床病理学特征嫌色性肾细胞癌是一种较少见的低度恶性肿瘤，具有特殊的形态学与遗传学表型。肿瘤细胞主要由嫌色细胞和嗜酸细胞构成，被偏心性玻璃样变性的厚壁血管分隔呈片状、梁状及腺样结构。嗜酸细胞通常排列在巢片状结构的中心，而嫌色细胞通常分布在巢团的周围。嫌色细胞较大，呈多角形，胞质空淡半透明略呈细网状，细胞膜显著。而嗜酸细胞胞质嗜酸，核周空晕明显。肿瘤细胞胞核皱缩，可见核沟、核异型性，核仁不显著。鳞状细胞癌组织呈巢片状分布，可见到细胞间桥及细胞内角化形成，高分化者可见到角化珠形成。本例肿瘤组织嫌色细胞癌与鳞状细胞癌混合交错存在，以嫌色性肾细胞癌为主，部分为鳞状细胞癌成分，鳞状细胞癌细胞呈片状、巢团状分布，与嫌色细胞癌成分穿插生长，可见到细胞间桥及细胞内角化，细胞异型明显，偶见核分裂象。鳞状细胞癌成分p63、p40呈弥漫阳性。Ozgur等[4]首次报道肉瘤样嫌色性肾细胞癌伴恶性鳞状上皮化生病例，分析显示嫌色细胞癌区域细胞角蛋白、上皮膜抗原和CD63弥漫强阳性，鳞状分化区域CK14弥漫阳性。Viswanathan等[5]也报道1例伴鳞状分化的肉瘤样嫌色性肾细胞癌，组织学表现为嫌色细胞癌成分、肉瘤样成分及鳞状分化成分三种成分混合生长，肾特异性钙黏蛋白在嫌色细胞癌区域呈阳性，而肉瘤样及鳞化区域无表达。本例同样为肾实质肿物，肾盂未见病变，肾盂黏膜光滑，未参与肿瘤发生。有学者认为嫌色性肾细胞癌与鳞状细胞癌可能是两个不同的肿瘤伴随发生(碰撞癌)，也可能是嫌色性肾细胞癌的鳞状分化[6]。也有研究认为由于未分化干细胞具有多向分化潜能，肾鳞状细胞癌也可能起源于肾未分化干细胞，未分化干细胞向鳞状上皮分化，最终引起鳞状细胞癌[7]。

3.3鉴别诊断本例主要应与胞质透亮的肾肿瘤(肾透明细胞癌)、胞质嗜酸性的肾肿瘤(嗜酸细胞腺瘤)、转移性鳞状细胞癌、肾盂鳞状细胞癌、伴鳞状分化的尿路上皮癌等肿瘤相鉴别。(1)胞质透亮的肾肿瘤：肾透明细胞癌大体切面呈特征性的五彩状，出血、坏死多见，而嫌色性肾细胞癌切面为较均一的棕色；光镜下透明细胞癌的胞质淡染及核周透亮与嫌色细胞癌的嫌色细胞相似，但后者有清晰的似植物细胞的细胞膜。Hale胶体铁染色透明细胞癌阴性，嫌色细胞癌阳性。饶秋等[8]对19例嫌色性肾细胞癌进行临床病理分析发现CD10在嫌色性肾细胞癌胞质有表达，而肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌为胞膜表达，其表达方式有鉴别意义。本例CD10在嫌色细胞癌区域瘤细胞呈胞质弱阳性。(2)胞质嗜酸性的肾肿瘤：肾嗜酸细胞腺瘤是一种肾良性肿瘤，在形态结构等方面与嫌色性肾细胞癌有很多相似之处。该肿瘤大体切面为红褐色或褐色，常见中央星状瘢痕，无坏死、出血，边界清楚，无包膜。镜下肿瘤细胞呈巢团状排列，瘤细胞体积小、胞质内见大量嗜酸颗粒，无嫌色性肾细胞癌的细网状结构，胞核小，呈规则的圆形，无核分裂象，细胞膜不清晰。肖立等[9]对嫌色性肾细胞癌和肾嗜酸细胞腺瘤的研究结果显示：嫌色性肾细胞癌免疫标志物CK7阳性，而肾嗜酸细胞腺瘤CK7阴性。(3)因本例合并鳞状细胞癌成分，故仍需与转移性鳞状细胞癌、肾盂鳞状细胞癌、伴鳞状分化的尿路上皮癌鉴别。转移性鳞状细胞癌患者临床检查可发现其他脏器有原发性肿物，原发肿物病理形态为鳞状细胞癌。本例未发现其他脏器原发性鳞状细胞癌。

原发性肾鳞状细胞癌文献报道较少，多为个案报道。国内文献报道肾原发鳞状细胞癌多来源于肾盂[10-11]，多有泌尿系统结石病史，肉眼可见肾盂肿物，一般认为其组织发生为长期尿路梗阻刺激肾盂尿路上皮鳞形上皮化生，进而发展为鳞状细胞癌。本例无肾结石病史，大体观察肾盂萎缩，黏膜光滑，未见肿物，光镜下肾盂移行上皮无鳞状上皮化生及鳞状细胞癌表现，为肾实质的鳞状细胞癌。肿瘤细胞Gata-3、CK20、P504S均阴性，提示鳞状细胞癌成分并非来自尿路上皮。本例鳞状细胞癌成分较少，提示取材时需全面、多量取材，避免漏诊。有学者指出在肾肿瘤性病变中发现恶性鳞状上皮成分，尤其在标本组织较少(如穿刺活检标本)时，鉴别诊断应包括嫌色性肾细胞癌[5]。

鳞状分化是尿路上皮癌最常见的组织学变异，常提示更差预后。Makise等[12]观察23例上尿路伴鳞状细胞分化的尿路上皮癌病例，认为鳞状分化与疾病进展相关,但不是上尿路尿路上皮癌预后差的独立预后因素。Ozgur等[4]认为在嫌色性肾细胞癌中，出现恶性鳞状分化可能提示预后不良，本例嫌色性肾细胞癌伴鳞状细胞癌，手术后3个月随访即发现复发及多发转移，提示预后很差。

嫌色性肾细胞癌是一种低度恶性肿瘤，但当肿物体积较大时，应仔细取材，以检出肿瘤内坏死、肉瘤样变、鳞形细胞癌等异质性成分，提高预后评估准确性[13]。由于当前报道的嫌色性肾细胞癌伴鳞状细胞癌病例数有限，还需收集更多病例进一步探讨及随访以明确这种形态变异的预后意义及发生机制。

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