IgG4相关肾小管间质肾炎合并血栓性微血管病肾损伤1例

杨子萱

患者男性，62岁，因无明显诱因胸闷、心悸入院。入院后血压范围180/100～200/130 mmHg。实验室检查：血红蛋白浓度74 g/L，血肌酐1 067 μmol/L，尿素氮46.2 mmol/L，白蛋白33.9 g/L，尿蛋白定量587 mg/24 h，尿微量白蛋白127 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐19.9 mg/mL，乳酸脱氢酶LDH 261 U/L；血IgM 0.10 g/L，IgA、IgG正常；自身抗体谱、ANCA抗体均阴性，肝功能无异常。双肾彩超：左肾大小11.1 cm×5.6 cm×5.9 cm，右肾大小14.1 cm×6.1 cm×6.6 cm，皮质厚度均为1.0 cm，右肾体积稍大，双肾实质回声增强增粗，皮髓质分界不清，考虑慢性肾功能不全改变。

病理检查眼观：肾穿刺活检组织2条，灰白色，长1.0 cm及1.3 cm。镜检：肾穿刺组织见20个肾小球，其中2个球性硬化，2个缺血性硬化。其余肾小球基膜节段性皱缩，系膜细胞和基质轻度节段性增生，可见1个节段性硬化伴球囊粘连；肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性伴蛋白管型，多灶状刷毛缘脱落，管腔扩张伴裸基膜形成及坏死、再生，多灶状及片状萎缩、消失；肾间质弥漫片状纤维化伴席纹样特征(图1)，可见淋巴细胞、单核细胞、浆细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润伴淋巴滤泡样结构形成(图2)；小动脉管壁增厚伴玻璃样变性，少数小动脉内皮黏液样增厚(图3)。免疫荧光检测3个肾小球中IgM(+)沿节段性肾小球毛细血管袢及系膜区颗粒样沉积，IgA、IgG、C3、C4和C1q均(-)。免疫表型：CD138(图4)、IgG、IgG4浆细胞(+)，IgG4阳性浆细胞>10/10HPF(图5)。电镜：送检肾组织可见1个肾小球。毛细血管袢排列欠规则。内皮细胞无明显增生。毛细血管壁广泛内皮下间隙轻度增宽(图6)，未见明显电子致密物沉积。足细胞肿胀、部分空泡变，足突部分融合。系膜基质节段性轻度增生，系膜区未见明显电子致密物沉积。球周纤维增生。

病理诊断：IgG4相关肾小管间质肾炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis, IgG4-TIN)合并血栓性微血管病肾损伤(恶性高血压肾损伤)。实验室检查：IgG 13.4 g/L(7.51～15.6 )，IgG4 3.910 g/L(0.03～2.01)(对IgG4相关性疾病的cutoff值为：>1.35 g/L)；IgG4/IgG=29.18%(0～8)。

①②③④⑤⑥

图1肾间质席纹样结构形成，Masson-PASM染色图2肾间质被大量淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡样结构形成，HE-PASM染色

图3小动脉内皮黏液样增厚，Masson-PASM染色图4肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润，浆细胞CD138(+)，EnVision法图5浆细胞密集区IgG4阳性细胞>10个/10 HPF，EnVision法图6电镜示毛细血管壁广泛内皮下间隙轻度增宽

讨论IgG4相关硬化性疾病(IgG4-related systemic disease, IgG4-RSD)[1]是近年来新认识的一种疾病，病因不明，多发生于中老年男性，可累及多系统器官，常见胰腺、肝胆管、涎腺、淋巴结等，以受累脏器弥漫的浆细胞浸润和纤维化为特征(其中浆细胞以IgG4型为主)，国内近年文献报道增多[2]。IgG4-RSD累及肾脏时称为IgG4-TIN。IgG4-TIN常表现为急慢性肾功能衰竭，可伴有蛋白尿。实验室检查中血清IgG4异常升高具有诊断意义。镜下IgG4-TIN病理特征以肾间质变化为主[3]，表现为肾间质大量IgG阳性的浆细胞浸润伴明显席纹样纤维化，其中IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞总数的50%以上，伴不同程度的肾小管萎缩；电镜示肾小管基膜有电子致密物沉积；通常肾小球病变相对轻微。

Raissian等[3]提出IgG4-TIN的诊断标准：(1)肾间质大量浆细胞浸润，浆细胞密集区IgG4阳性细胞>10/10 HPF；(2)肾小管基膜增厚，免疫复合物沉积；(3)血清学IgG4或IgG升高；(4)影像学检查：双侧肾脏可见局灶至弥漫性低密度影，多位于皮质区，严重时累及整个肾脏；(5)其它脏器受累，如胰腺、肝胆管、唾液腺、肝脏、腹膜后、胃肠道、淋巴结等。诊断必须符合(1)及(3)、(4)、(5)中的其中一项，(2)仅作为支持性诊断。本例满足诊断标准中的(1)、(3)，诊断成立。

IgG4-TIN需与以下疾病鉴别：(1)Castleman病：可形成淋巴滤泡样结构，浆细胞浸润明显，IgG和IgG4阳性浆细胞含量也可增高，但达不到IgG4-TIN诊断标准，且无特征性席纹样结构，结合临床、免疫表型有助于鉴别。(2)干燥综合征：表现为慢性TIN伴间质淋巴细胞、浆细胞浸润，肾小管周围明显纤维化，出现抗SS-A和抗SS-B自身抗体，而血清IgG4值不升高。(3)马兜铃酸肾病：表现为慢性肾小管间质病变，肾小管萎缩，肾间质弥漫纤维化，但无特征性的大量淋巴细胞、浆细胞浸润。(4)慢性感染性肾小管间质肾炎：主要表现为间质纤维化、单个核细胞浸润、肾小管萎缩，缺乏上述形态特征。

由于IgG4-TIN病因及发病机制尚不明确，目前尚无标准化治疗方案，首选激素治疗，部分患者同时使用免疫抑制剂将获益[4]。

血栓性微血管病[5]是血管内皮损伤所造成的各种微血管阻塞性疾病。引起血栓性微血管病的因素主要包括溶血性尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、妊娠相关性血栓性微血管病、自身免疫系统疾病、感染、药物、肿瘤等。而恶性高血压引起的血栓性微血管病较少见。血栓性微血管病临床主要特征为微血管溶血性贫血、血小板减少、肾功能不全、神经系统异常等。血栓性微血管病的病理改变[6]累及肾小球及小动脉，主要表现为肾小球毛细血管袢内血栓、基膜双轨征及不同程度的系膜溶解；小动脉纤维素性坏死、血栓形成，内膜黏液样增厚、“葱皮样”改变等。与经典溶血性尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜相比，恶性高血压导致的血栓性微血管病临床表现相对隐匿[7]，微血管溶血性贫血、血小板减少、LDH升高、神经系统损伤等发生率较低。这可能与发病机制存在差异有关。恶性高血压时肾素血管紧张素醛固酮系统高度活化、内皮细胞损伤，从而诱发微血栓形成[8]，治疗上应及时使用肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂，积极降压后病情也会较快恢复。

约22%的IgG4-RSD合并肾小球病变[9]，常见类型包括膜性肾病、IgA肾病等，但目前尚未见IgG4-TIN合并血栓性微血管病的报道，作者推断，IgG4-TIN肾间质弥漫炎细胞浸润，肾小管基膜免疫复合物沉积，炎症活化加之免疫反应，慢性肾小管间质疾病长期发展，刺激小动脉，从而继发性血压升高，诱发血栓性微血管病肾损伤，但两者是相互独立的疾病还是确实存在这种相互关系有待于进一步阐明。

[1] 黄 倩. IgG4相关系统性疾病的肾脏损害[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2012,21(1):68-71.

[2] 郭雪西, 李彦敏, 胡占东, 等. 累及多部位的IgG4相关硬化性疾病1例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2014,30(1):64-67.

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[4] 蒲佳曦. IgG4相关疾病[J]. 中国现代医学杂志, 2014,24(10):50-54.

[5] Barbour T, Johnson S, Cohney S,etal. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012,27(7):2673-2685.

[6] 张 波, 邢昌赢, 孙 彬, 等. 重度高血压引起的血栓性微血管病肾损害[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2007,8(11):662-664.

[7] Deguchi I, Uchino A, Suzuki H,etal. Malignant hypertension with reversible brainstem hypertensive encephalopathy and thrombotic microangiopathy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2012,12(8):915.

[8] Benz K, Amann K. Thrombolic microangiopathy: new insights[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010,19(3):242-247.

[9] Stone J H, Brito-Zeron P, Bosch X,etal. Diagnostic approach to the complexity of IgG4-Related Disease[J]. Mayo Clin Proc, 2015,90(7):927-939.