脑蛋白水解物剂型的质量情况以及不良反应分析

赵东明+孙冬雪

摘 要：目的：通过对已上市的蛋白水解物制剂的质量标准进行分析，探讨如何完善质量标准以降低不良反应的发生几率，指導临床合理用药。方法：从中国国家食品药物监督管理局网站检索已上市药品的基本信息，查阅文献，对不同厂家生产的药品的说明书进行详细的对比分析。结果：已上市的脑蛋白水解物类药品全部为国产药品，以注射液、复方片剂为主，有一家生产的药品为口服液。在其产品说明书中片剂类药物中氨基氮、氨基酸和肽等成分含量都有明确的说明，而此类信息在注射液中标明的较少，常见的不良反应为过敏。结论：各脑蛋白水解物生产企业应完善各自的药品生产质量标准和产品说明书，既有利于临床用药研究，也可在一定程度上减少因用量差异而引起的不良反应。

关键词：脑蛋白水解物；质量标准；不良反应

脑蛋白水解物是以健康猪脑为原材料，使用胰蛋白酶和胃蛋白酶水解后，经过复杂的提取工艺制备的一类含有多种游离氨基酸和小肽的混合物。临床上主要用于治疗脑外伤、脑血管疾病引起的脑功能障碍（如帕金森综合征），记忆力衰减以及婴幼儿脑功能发育不全的辅助治疗，也可用于治疗神经性头痛、失眠以及蛋白质缺乏或者蛋白质吸收障碍等疾病[1-3]。经中国国家食品与药品监督管理局网站查询，目前市售的脑蛋白水解物类药品的生产厂家有50家左右，近100个品种的药品，主要为注射剂、复方片剂和口服液。但由于猪的品种不一，猪脑来源各不相同，以及生产工艺的差别，氨基酸的组成和含量都有较大差别。鉴于此，笔直以SFDA网站检索到的脑蛋白水解物生产厂家为依据，对不同生产厂家的说明书和产品质量标准进行详细的分析和总结，以期达到为规范脑蛋白水解物生产标准和指导临床用药，减少或者降低不良反应发生的目的。

1 脑蛋白水解物的剂型

经检索，脑蛋白水解物注射液有40家生产企业，共计86个品种；复方脑蛋白水解物片有11个生产厂家，共计11个规格的产品。复方吡拉西坦脑蛋白水解物片有6个生产厂家，共计有6个规格的产品；脑蛋白水解物片有3个生产厂家，共计4个规格的药品；曲克芦丁脑蛋白水解物注射液有1个生产厂家，共计3个规格的药品。脑蛋白水解物口服液有1个生产厂家，1个规格的药品；脑蛋白水解物氯化钠注射液有1个生产企业，1个规格的药品。

经过对不同药品生产企业的说明书对比发现，一些剂型的药物仅仅表明了含有多少氨基酸或者总氮多少，如哈尔滨三联药业有限公司生产的唛吉沥注射液仅仅标明总氮为180mg，上海实业联合集团长城药业有限公司生产的脑蛋白水解物片，标注的为按照氨基氮计算为6.5mg，按照总氮计算为14.4mg。广州市隆赋药业有限公司生产的舒瑞泰则表明含有游离氨基酸175.5mg，总含氮量30.5mg。吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司生产的复方脑蛋白水解物片的产品说明书中仅仅标注：每片含有脑蛋白水解物180mg，谷氨酸20mg，硫酸软骨素20mg，维生素B11mg，维生素B60.5mg。从中可以看出，不同厂家的说明书差别很大，而且其有效成分含量明显不同，严重制约了药品在临床的应用。

2 已上市药品质量标准

2.1 定性检查

主要通过鉴别和检查对脑蛋白水解物制剂进行定性检查，各项检查应符合国家相关标准规定的要求。

2.2 含量测定方法

2.2.1 片剂的含量测定。测定参考 2010 年版《中国药典》中附录Ⅶ D规定的氮的测定方法[4]。

2.2.2 注射剂和口服剂氨基酸和小肽含量的测定。

对于脑蛋白水解物中的游离氨基酸和小肽含量的检测，事关脑蛋白水解物药物的质量控制，因此，建立灵敏、重复性好的检测方法有重要意义。广东省药品检验所的邓峰和梁蔚阳[5]采用盐酸水解多肽的方法，使用氨基酸柱前衍生技术，使用C18色谱柱进行氨基酸含量分析，来比较不同厂家产品的质量差别。经研究发现，水解后的游离氨基酸总量减去水解前的氨基酸总量所得的结果就为脑蛋白水解物中小肽的含量，该方法具有良好的线性、样品平均回收率达到101%，重复性较好，可以用于检测脑蛋白水解物中的肽含量。上海长城药业有限公司的汤晓枢、陆志英和樊琪俊[6]采用分子排阻法鉴定水解物中的肽类小分子，采用高效液相色谱法测定实验样品中的小分子多肽的含量。经研究发现，该方法特异性强、具有快读、简洁、重复性良好和结果准确的优点，可用于生产脑蛋白水解物的质量控制方法。中国食品药品检定研究院的任丽萍、尼珍和范慧红等人[7]采用安捷伦C18色谱柱，以0.1%三氟乙酸溶液和0.085%三氟乙酸乙腈为流动相，建立了高效液相指纹图谱的检测方法，经研究发现，该方法能很好地对蛋白水解物的各个组分进行分离，具有较高的精密度、稳定性和重复性，可以用于对脑蛋白水解物进行质量控制[8-10]。为了更好的控制产品质量，各生产企业的药品说明中必须明确氨基酸的组成、含氮量、总氮量和小分子多肽的含量水平，以方便临床应用。

3不良反应

经过多年的临床研究发现：脑蛋白水解物制剂能刺激神经元的能量代谢，改善大脑的血液供应，促进有氧代谢，并使葡萄糖更容易通过血脑屏障，还能降低脑内乳酸浓度，提高清醒程度、有恢复记忆力的功效。目前，临床多用于痴呆症、脑血管病的治疗或者辅助治疗。由于本品为猪脑经酶水解后，经过一定工艺提取精制而成[11-12]。原料的来源渠道、提取工艺的完善程度等都可能对产品质量产生很大影响，而且动物来源的生物制品都有潜在的感染病毒的风险，经常会出现蛋白质含量超标而影响产品质量，给患者注射后，可引发过敏性休克、急性肾功能衰竭、高烧、痉挛、视觉或者胃肠道不适等现象。除了药品本身的质量问题以外，被应用这也是一个不容忽视的因素，一些患者天生易过敏，因此在治疗时，除了密切观察患者的不良反应外，一经发现异常，马上停药，及时处理，最大程度的保护患者的生命安全。

4 结语

综上所述，脑蛋白水解物作为一个临床应用广泛的药物，除了从源头上控制猪脑的质量以外，还应严格优化和筛选提取工艺，强化质量控制，严格存储和运输条件，尽量减少外界因素对药品质量的影响。为了使临床上应用有可比性和可参照性，建议脑蛋白水解物的生产厂家能完善说明书，采用检测统一标准来确保药品中的氨基酸、总氮和多肽小分子批次稳定和批间均一，即可指导医生临床用药，也能确保患者用药安全。

参考文献

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作者简介：赵东明，哈尔滨三联药业股份有限公司，药师，150025，大专，1986.10.16，研究方向：药学相关。