塑料输液包装材料中抗氧剂降解产物对药液的迁移研究

方旻 林晓娟 周建栋 谢新艺 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

塑料输液包装材料中抗氧剂降解产物对药液的迁移研究

方旻 林晓娟 周建栋 谢新艺 广东省医疗器械质量监督检验所 （广州 510663）

本文建立了液相色谱法测定抗氧剂168的降解产物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧剂1010和1076的降解产物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸的含量，并以复方氨基酸注射液（18AA-II）作为模拟提取药液，检测了这两种降解产物在药液中的提取情况。

输液包装 抗氧剂 测定 2,4-二叔丁基苯酚 3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸

方旻，材料学硕士，工程师，从事药品包装材料检验工作。

抗氧剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧化的有机化合物[1]。用于输液包装的高分子材料为了防止热氧化降解反应，常加入抗氧剂来保持高分子材料的优良性能，延长使用寿命[2]。

目前我国用于三层共挤输液用膜、五层共挤输液用膜、聚丙烯用组合盖内盖、聚丙烯接口等输液材料中的抗氧剂，大多为酚类抗氧剂及亚磷酸类抗氧剂，其中使用最为广泛的有：亚磷酸三（2，4-二叔丁基苯基）酯（以下简称抗氧剂168）、四-[β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯（以下简称抗氧剂1010）、β-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸正十八碳醇酯（以下简称抗氧剂1076）等。其中部分抗氧剂为酯类结构，在某些情况下会水解为相应的酸和醇。由于输液包装材料与药液直接接触，包材中助剂及助剂的降解物有可能迁移到药液中引发安全性风险。目前大部分的标准或文献着重介绍抗氧剂的迁移量检测方法[3][4][5]，但对于抗氧剂降解物的检测方法却较少[6]。本文介绍了一种同时检测抗氧剂168的降解产物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧剂1010和1076的降解产物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸的含量测定方法。

1.仪器与试剂样品

LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津公司），3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸，98%，CAS:20170-32-5，lot：10179916，Alfa Aesar，2,4-二叔丁基苯酚，97%，CAS：96-76-4，lot： A0296619，赛默飞世尔科技（中国）有限公司

试验的样品为三层共挤输液用袋、塑料输液容器用聚丙烯接口和塑料输液容器用聚丙烯组合盖内盖

2.方法

2.1 色谱条件

色谱柱ZORBAX Eclipse XDB-C18，5µm，4.6mm×150mm；流动相：甲醇：10mmol/L醋酸铵溶液=70:30；流速：1.5ml/min；波长：210nm；进样量：20µl

2.2 供试液制备

2.2.1 对照液A制备

精密称取3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸和2,4-二叔丁基苯酚各20mg置于100ml的容量瓶中，甲醇定容，作为对照储备液。精密移取5ml储备液于10ml容量瓶中，用混合液定容，作为对照液A。2.2.2提取液的制备

将三层共挤输液用袋清洗干净，切成0.5 cm×2 cm条状，放入密闭玻璃容器中，按6 cm2/ ml比例加入适量复方氨基酸注射液（18AA-II），分别将塑料输液容器用聚丙烯接口和塑料输液容器用聚丙烯组合盖内盖清洗干净，切成适宜小块后，放入密闭玻璃容器中，按0.2 g/ml比例加入适量复方氨基酸注射液（18AA-II），向玻璃瓶内吹送氮气进行氮气置换。密封，置高压蒸汽灭菌器中，121˚C加热1小时，放冷至室温倒出液体作为提取液。取5ml上述提取液置于10ml容量瓶中，加入甲醇定容，摇匀，用0.45µm滤膜过滤后作为供试液。

2.3 专属性试验

取对照液A在上述色谱条件下进行测定，3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸的保留时间为3.4min，分离度为2.339，理论塔板数为1324，2,4-二叔丁基苯酚的保留时间为17.4min，分离度为2.151，理论塔板数为10221。

2.4 线性试验

将3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸储备液稀释至108.5、54.2、27.1、13.6、6.8、3.5µgml，2,4-二叔丁基苯酚储备液稀释至129.0、64.5、32.2、16.1、8.1、3.7µg/ml浓度，在上述色谱条件下进行测定，每个浓度测3次，取平均值。3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸的线性方程为Y=5.804 ×104X+7.089×104（R2=0.9996）；2,4-二 叔 丁基苯酚的线性方程为Y=4.217×104X–1.067×104（R2=0.9994）。试验表明，3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸在3.5～108.5µg/ml范围内线性良好；2,4-二叔丁基苯酚在3.7～129.0µg/ml范围内线性良好。

2.5 精密度和稳定性试验

图1. 对照液A色谱图

将3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸储备液稀释至27.1、13.6、6.8µg/ml，分别进样20μl，注入液相色谱仪，每个浓度连续进样3针，记录色谱图，相应峰面积的相对标准偏差值（RSD）分别为3.82%、0.10%、0.31%。将2,4-二叔丁基苯酚储备液稀释至32.2、16.1、8.1µg/ml，分别进样20μl，注入液相色谱仪，每个浓度连续进样3针，记录色谱图，相应峰面积的相对标准偏差值（RSD）分别为0.14%、0.09%、0.71%。精密度结果良好。

表1 . 回收率试验结果1 0 . 2 9 6 . 8 % 0 . 1 1 % 2 0 . 4 1 0 0 . 5 % 0 . 0 4 % 4 0 . 8 1 0 2 . 5 % 0 . 1 8 % n = 3名称 加标对照液浓度( µ g / m l ) 平均回收率 R S D 3 , 5 -二叔丁基-4 -羟基苯基丙酸1 0 . 3 9 7 . 4 % 0 . 3 9 % 2 0 . 6 1 0 0 . 2 % 0 . 1 7 % 4 1 . 2 1 0 1 . 7 % 0 . 2 1 % 2 , 4 -二叔丁基苯酚

将3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸和2,4-二叔丁基苯酚对照储备液稀释成120µg/ml浓度，分别精密吸取20μl，注入液相色谱仪，在0～7h记录色谱图，相应每种物质的峰面积RSD值（n=14）分别为0.34%和0.15%。7小时稳定性良好。

2.6 最低检测限试验

分别称取3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸和2,4-二叔丁基苯酚适量，用甲醇溶解稀释，定容，逐步稀释。3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸的仪器检测限为1.2ug/ml，此浓度的信噪比为14，十次连续进样的峰面积RSD为17.9%；2,4-二叔丁基苯酚的仪器检测限为1.2ug/ml，此浓度的信噪比为6，十次连续进样的峰面积RSD为2.5%。

2.7 最低定量限试验

以线性最低点为方法定量限，3,5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸的仪器定量限为3.5ug/ml，此浓度的信噪比为53，十次连续进样的峰面积RSD为5.5%。2,4-二叔丁基苯酚的仪器定量限为3.7ug/ ml，此浓度的信噪比为18，十次连续进样的峰面积RSD为0.8%。

2.8 回收率试验

取2，4-二叔丁基苯酚51.5mg及3，5-二叔丁基-4-羟基苯基丙酸51.0mg置于100ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀作为对照液B。取5ml复方氨基酸注射液（18AA-II）置于10ml容量瓶中，分别加入200ul、400ul、800ul对照液B于氨基酸注射液中，加入甲醇定容，摇匀，用0.45µm滤膜过滤后作为回收率样品。HPLC测定，计算回收率。回收率均在95%～105%，回收率数据良好（见表1）。

3.结果与讨论

本研究建立了液相色谱法测定抗氧剂168的降解产物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧剂1010和1076的降解产物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸在复方氨基酸注射液（18AA-II）中的含量。该法准确度高、线性关系及回收率较好。本次试验的3种塑料输液包装组件的复方氨基酸注射液（18AAII）提取液中，均未检出2,4-二叔丁基苯酚和3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸。

[1] 刘慧杰、梁博、鞠猛. 聚丙烯抗氧剂的作用机理及发展趋势[J]. 辽宁化工, 2008,37(10):688-691.

[2] 马少波、郑亚兰、吴晓妮、王坤. 塑料抗氧剂的研究和发展趋势[J]. 塑料科技, 2015,43(1):100-103.

[3] 张磊. 0.9%氯化钠注射液中两种酯类阻氧剂的测定[J]. 安徽医药, 2011,15(12):1514-1516.

[4] 张磊、黄葆华. 5%葡萄糖注射液中外源性抗氧剂的测定[J]. 安徽医药, 2010,14(12):1400-1402.

[5] 谢新艺、方旻、黄梓为. 液相色谱法测定一次性使用聚烯烃输液器中抗氧剂在紫杉醇注射液中的溶出[J]. 中国医疗器械信息, 2015,21(3):56-58.

[6] 林黄静、吴莹、张毅兰. 三层共挤膜输液袋中抗氧剂168降解产物DBP的提取和测定[J]. 中国医药工业杂志, 2015,45(7):677-680.

Investigation of the Degradation Product of Antioxidant Released from Plastic Infusion Package

FANG Min LIN Xiao-juan ZHOU Jian-dong XIE Xin-yi Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute (Guangzhou 510663)

A HPLC method was established for the determination of 2,4-di-tert-butylphenol and 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionic acid which are degradation products of antioxidants. Compound amino acid injection(18AA-II) was used to be the extract solution. The migration of 2,4-di-tert-butylphenol and 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionic acid was studied.

infusion package, antioxidant, determination, 2,4-di-tert-butylphenol, 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionic acid

1006-6586(2017)01-0050-03

R318.08

A

2016-11-09