调强放疗未控食管下段鳞癌再行手术治疗的临床研究

林存红

【摘要】 目的：探讨全量调强放疗未控食管下段鳞癌再行手术治疗的相关问题。方法：回顾性分析43例（A组）调强放疗未控食管下段鳞癌患者再行手术治疗的临床资料，与310例（B组）食管下段鳞癌常规手术资料对比，并与50例调强放疗未控食管下段鳞癌接受姑息性治疗的患者（C组）临床资料进行比较。结果：A、B组术中出血、手术时间、切除率等及术后并发症发生率等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）；B组1、2年生存率优于A组（P<0.05）；C组1、2、3年生存率均明显低于A、B组（P<0.01）。结论：调强放疗具有放射野精确、周围组织损伤小的优点，调强放疗后短期未控食管下段鳞癌患者再行手术治疗手术的可行性、安全性仍然较好，且有较保守、姑息性治疗更好的生存受益，严格病例筛选前提下，并认真科学做好围术期处理，可积极开展此类手术。

【关键词】 食管肿瘤； 鳞状上皮癌； 放射治疗； 未控/复发； 手术治疗； 预后

【Abstract】 Objective：To explore related problem of surgical procedure for uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy.Method：Retrospect contrastive analyzed these clinical data of lower thoracic segment esophageal squamous cell carcinoma，43 patients（A group） with uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy，310 cases （B group） of esophageal carcinoma were treated with conventional operation，50 cases （C group） with uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy were treated with palliative care.Result：Compared A group with B group，the differences were not statistically significant in intraoperative blood loss，average operating time，surgical resection surgical complications，or other aspects（P>0.05）.But，the 1 and 2 years survival rate in B group were better than A group（P<0.05）；1，2，and 3 years survival rate in C group were quite lower than A and B group（P<0.01）.Conclusion：Curative intensity modulated radiotherapy has advantages as more accurate radiation field and less surrounding tissue damage，surgical operation for uncontrolled esophageal squamous cell carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy has pretty good operation feasibility and safety，meanwhile，operation may bring better survival benefit to those patients treated with palliative care.So，we can actively carry out such an operation on the condition of strictly screening cases and serious scientific perioperative management.

【Key words】 Esophageal neoplasms； Squamous cell carcinomas； Radiation therapy； Uncontrolled/recurrence； Surgical treatment； Prognosis

First-authors address：Taian Tumor Hospital，Taian 271000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.008

我國是食管癌的高发国家[1]，食管癌严重危害人们的身体健康。手术是食管癌首选且主要的治疗方法[2-3]。由于各种原因，许多可手术的食管癌患者初次治疗选择了放疗。我国食管癌以鳞癌为主，放射治疗也是食管癌的重要治疗措施，近十余年来，食管癌调强放疗技术发展迅速而成效卓著。但放疗后肿瘤局部未控或复发比例仍很高[4]，是食管癌放疗失败的主要原因。中国抗癌协会食管癌专业委员会的指导意见，对于放疗后复发的患者首先行手术可行性评估、争取手术治疗[5]。既往由于普通外照射放疗对纵隔、心肺都有较大的放射损害，根治性放疗后围术期并发症风险明显增加，限制了此类患者手术的开展。调强放疗具有放射野精确，正常组织损伤小的突出特点。随着此项技术的广泛开展，2009年5月-2016年1月，笔者收治了93例调强放疗未控食管下段鳞癌的患者，通过对患者病情及一般状况评估后，选择43例再行手术治疗（A组）；50例因心肺功能不佳、病变外侵、穿孔迹象及患者拒绝手术等原因，选择姑息性综合治疗（C组）；与同期310例食管下段鳞癌常规手术治疗（B组）对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年5月-2016年1月，笔者收治了93例调强放疗未控食管下段鳞癌的患者，通过对患者病情及一般状况评估后，选择43例再行手术治疗（A组）；50例因心肺功能不佳、病变外侵、穿孔迹象及患者拒绝手术等原因，选择姑息性综合治疗（C组）；同期310例食管下段鳞癌常规手术治疗（B组）。A组：43例调强放疗未控食管下段鳞癌患者，男29例，女14例，年龄50～70岁，放疗前病变均于食管下段，胃镜下肿瘤上缘距门齿32 cm以远，均病理诊断为鳞癌，均接受过全量食管癌调强放疗，均于放疗后距离放疗结束后2～6个月内出现或原有进食梗阻症状病灶加重。食管拉网细胞学或胃镜检查，35例病理或细胞学检查找到鳞癌细胞，8例患者术前临床考虑为复发病例但因病变段食管狭窄明显未能取得病理学诊断，术后病理证实为鳞癌。肺功能指标：MVV>70%，VC>80%，FEV1>2 L，FEV1%>60%。B组：310例均为食管下段鳞癌，男221例，女89例；年龄40～77岁，胃镜下肿瘤上缘距门齿32 cm以远，均病理诊断为鳞癌，未见远处转移癌，临床分期Ⅰ～Ⅲ期，影像学评估病变局限，无心肺功能明显异常等手术禁忌证，结合术后病理分期，T3及N1患者常规术后辅助放疗及必要的化疗。C组：50例调强放疗未控的食管鳞癌患者，男24例，女26例，因患者拒绝手术、心肺功能等指标无法手术的Ⅰ～Ⅲ期患者，后续治疗以化疗及其他姑息、对症治疗为主。三组患者的一般资料见表1。

1.2 检查方法 A、B手术组人员基本固定，所用主要手术基本器械亦大致相同。A、C组调强放疗技术方法：患者取仰卧位，双上肢交叉置于额上，行热塑体膜固定，标记体模，碘海醇100 mL高压注入，5 mm CT薄层扫描，扫描范围上至舌骨水平，下至双肾下极。扫描后将图像传至Eclipse计划系统，勾画靶区如下：GTV：结合胃镜、食管造影、PET-CT所见的食管大体肿瘤，GTVnd：转移淋巴结（短径大于1 cm或病理证实），CTV：GTV上下外放3 cm，GTV及GTVnd四周外放0.8 cm，包GTVnd及相应淋巴引流区（胸下段包食管旁、4、5、7区、胃左及贲门周围淋巴引流区），并据解剖屏障适当调整。PTV：CTV基础上外放0.6 cm。给予95%剂量线包绕靶区，处方剂量：95%PTV：60G y/2.0 Gy/30 f。所有患者均常規行血液生化及细胞学检查、心电图、心肺功能检测、食管钡餐、胸部强化CT、颅脑CT/MRI、颈部彩超等检查以除外远处转移并仔细讨论评估手术可行性（以期尽可能减少或避免单纯探查手术）。其中，以下几方面非常重要：（1）胸部CT显示病变较局限，包绕主动脉周经小于1/3并存在潜在间隙，且未侵及肺下静脉及心包。（2）食管吞钡显示管腔内无深度或溃疡穿孔，食管无扭曲。（3）支气管镜检查气左主支气管膜部无受侵。

1.3 手术方法

1.3.1 术前准备 术前均给予充分的营养支持和对症治疗，应用营养心肌的药物、持续低流量吸氧、超声雾化并使用祛痰药，术前24 h预防性使用抗生素，积极纠正患者贫血、低蛋白血症，鼓励患者练习深呼吸、咳嗽、吹气球、行走等以锻炼并改善心肺功能。

1.3.2 手术径路与手术术式 B两组手术均取左胸前外侧小切口6或7肋间进胸路径，均行胸内主动脉弓下、弓水平或弓上吻合。结合前述调强放疗方法、技术路径，A组吻合口均于放射野之外，多于主动脉弓下吻合（符合肿瘤根治性和手术安全性的技术要求）。吻合器据情况多选用苏州法兰克曼25号消化道吻合器，均采用胸内胃代食管胃食管吻合。

1.3.3 术中所见及术后病理 A组：纵隔均有程度不等的组织水肿，38例纵隔解剖组织辨认度良好，组织水肿轻度，与正常解剖、组织质地差别不明显，解剖、分离出血较正常反而略少；4例照射野范围内组织辨认度较差、水肿较重，组织质地略脆，分离出血稍多。术后病理均为食管鳞状细胞癌和组织放射性损伤。B组：常规手术，常规病理。

1.4 术后处置及术后并发症发生情况 术后发生低氧血症23例，使用纤维支气管吸痰32例次，气管切开使用呼吸机1例次；术后胃排空障碍10例，经胃镜下置入十二指肠营养管加强肠内营养并使用胃肠动力药物，5～11 d胃动力恢复后拔除营养管。

1.5 出院标准 术后超过12 d，拔除各引流管，进食超过5 d，无心肺及消化道功能异常等。

1.6 随访 患者治疗后3年内采用门诊复查方式随访、电话随访及当地乡村医生配合随访。第1年每3个月随访1次，以后每半年随访1次。

1.7 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，总生存期计算采用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B两组手术情况比较 调强放疗后短期未控患者与常规手术患者的手术时间比较，虽然A组略有延长，但比较差异无统计学意义（P>0.05），与术中印象相符。调强放疗后半年内纵隔解剖组织辨认度良好，组织水肿轻度，与正常解剖、组织质地差别不显（P>0.05）。出血量比较，A组较B组偏少，但差异无统计学意义（P>0.05），其根治性切除率比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。A组与B组在相同的CT、心肺功能等标准下筛选出的手术患者，在术后心律失常、低氧血症、吻合口瘘、胃瘫、切口不愈的发生率上比较差异均无统计学意义，均未发生围术期死亡患者，A组较B组不增加围术期手术风险。见表2。

2.2 三组患者生存期随访结果比较 经连续3年密切随访，C组患者生存期均未超过2年，A组患者术后1、2年生存率较B组低，比较差异有统计学意义（P<0.05）。术后3年A、B两组患者生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），提示调强放疗不能控制的这部分食管患者单纯化疗、姑息治疗效果甚差，与积极手术治疗组生存率有显著的统计学差异，应尽量避免此种选择。见表3。

3 讨论

3.1 食管癌放射治疗现状 放疗是食管癌的重要治疗方式之一，随着肿瘤放疗设备与技术的更新，肿瘤綜合治疗不断深入人心，经济情况好转与医保政策的缘故，还有其他一些原因，部分患者在首次就医时即选择调强放疗，因此术前接受放疗的患者越来越多。但目前食管癌放疗疗效仍不理想，3年生存率一直在20%左右，5年生存率在10%左右[6]。1年的复发率高达90.4%[7]，放疗失败的主要原因是肿瘤局部未控或复发，两者占60%～85%[4]。

3.2 食管癌放疗失败后治疗选择 肿瘤未控或复发多在原发灶的中心部位，这与肿瘤中心血管结缔组织受高剂量放疗破坏、坏死，肿瘤细胞大部分处于缺氧状态，癌组织对放疗敏感性降低有关，再次放疗的效果欠佳，且伴有脊髓及心脏、肺组织的放射性限制、大出血、食管瘘等风险[8]，放疗后近期复发患者再程放疗难以选择。大多数报道认为，化疗效果亦较差，其主要原因是放疗后复发病灶中心坏死乏氧，对化疗不敏感[9-10]。尤振兵等[11]、李向阳等[12]对比放疗后复发的病例进行手术及再次放疗的疗效，发现手术组无论在无瘤生存率还是在3年复发率上均有显著优势，手术仍然是这部分患者的主要治疗手段。调强放疗技术明显优于既往常规放疗，从理论上讲，调强放疗后未控食管癌患者应较常规放疗后未控病例更适合手术处理，这与中国抗癌协会食管癌专业委员会的指导意见是吻合的。

3.3 食管癌调强放疗后未控的诊断及可手术病例筛选 罹患食管癌的患者，经调强放射放疗后6个月以内症状消退不显或消退后又有胸背疼痛和吞咽困难症状出现，应第一时间考虑是否肿瘤未控，要立刻进行食管吞钡透视、胃镜或胸部CT检查，排除远处转移后再布置手术治疗方案[13-14]。X线片食管吞钡显示管腔狭窄，充盈缺损，溃疡性龛影较放疗后复查重现或有加重，并经食管镜检查活检确诊为肿瘤存在。由于肿瘤中心坏死、缺氧和对放疗不敏感有关的原因[15]，癌瘤复发绝大多数发生在原来肿瘤的中心部位，这些患者往往由于食管狭窄无法取得胃镜病理，但临床症状典型，经积极、系统内科治疗无好转，甚至进行性加重者，亦应临床考虑为肿瘤未控。杜迎节等[16]报道，18F-FDG PET-CT对食管癌局部复发或转移有较高的诊断价值，可以早期发现肿瘤复发。

调强放疗未控食管癌患者，身体一般条件较好，年龄在70岁以下，无远处转移、无严重合并症是手术基本需要。胸部CT显示病变较局限，包绕主动脉周经小于1/3，并未侵及肺门区，食管吞钡显示管腔内无深度或溃疡穿孔，食管无扭曲，支气管窥镜检查气管和左主支气管膜部无受侵，宜选择手术治疗。无法排除肿瘤未控的食管重度狭窄患者，若有手术可行性亦应积极争取手术切除[17-18]，能改善患者情感功能，从而延长生存时间。小而局限的食管穿孔患者可考虑手术，但胸腔感染、吻合口瘘等并发症明显增加，预后不佳。食管气管瘘、食管扭曲移位、放疗后超过12个月、食管溃疡深大则是手术禁忌，必须严格掌握手术适应证，尽力避免探查性手术及姑息性手术。

3.4 调强放疗未控食管下段鳞癌的手术治疗 本研究结果表明，调强放疗后食管癌患者在放疗结束后至6个月左右诊断未控的，接受手术治疗时，纵隔内解剖关系尚清楚，由于肿瘤在接受调强放疗后虽然未控，但均会有不同不同程度的肿瘤退缩，且这种退缩多以肿瘤外围为主，所以残存肿瘤与正常组织常可比较清楚地判别。肿瘤与正常组织尚可比较清楚地判别，甚为关键的是胸腔、肺及食管周围纵隔水肿、粘连均不明显，能直视肿瘤及周围放疗设定区域边界清晰。这样，手术时出血较少，行根治性手术难度不大，切除范围尤其是食管切断吻合部位可适度放在放疗照射野之外，尽可能远离放射野边界，从而也没有过多地增加术后管理难度及并发症发生率，此为可积极开展此类手术的理论依据。值得说明的是：本文所选研究病例选择调强放疗未控食管癌均于食管胸下段，亦即肿瘤近端边界均在胃镜下距门齿32 cm以远，结合调强放疗技术指标（CTV：GTV上下外放3 cm，GTV及GTVnd四周外放0.8 cm；PTV：CTV基础上外放0.6 cm），理论上原肿瘤近远端3.6 cm、周围1.4 cm范围内为95%剂量线包绕靶区。所以，吻合口放在胸内，大部放在主动脉弓下，既满足了切缘又在放射野之外，符合肿瘤根治性和手术安全性的要求。同时，由于调强放疗的精确性使得术中肉眼所见放射野界限清晰，并且肿瘤不同程度的外周退缩，从而比既往常规外照射放疗失败而行手术患者有更高的手术切除率、并远低于后者的25.7%的并发症和11.4%的死亡率[19]。由此，笔者增加了对既往常规放疗和调强放疗对于食管床及周围组织结构的不同损伤的临床认识与比对，从而在理论与实践两方面提升了开展调强放疗后未控或短期复发食管癌的信心。

笔者体会，手术注意事项：（1）锐性剥离；（2）操作上需要依靠术者丰富的食管手术经验、熟练的解剖和良好的手术感觉；（3）循胃管游离；（4）先游离病变近远端；（5）吻合口放在放射野之外[20]；（6）尽力保护胃及食管血运，保证吻合口无张力、无扭转、血运好；（7）优先选择吻合器吻合；（8）无法根治性切除时，争取姑息性切除及残留病变适度电刀烧灼处理；（9）术区冲洗及引流管安放；（10）尽可能缩短手术及麻醉时间。

3.5 围手术管理

3.5.1 术前一般情况的纠正及维护 调强放疗后复发的患者因为放射治疗损伤以及患者不同程度的进食受限等，多有不同程度的心肺肝肾功能损伤，也常合并感染、营养不良、电解质紊乱，术前须积极纠正、锻炼及维护，以适应手术要求。

3.5.2 术后管理 重点是心肺功能的管理，放疗后复发的食管癌手术患者术后血气变化较大，术后低氧血症及心肺并发症发生率较高。放疗后肺组织急慢性放射性损伤，肺组织间质水肿、通气功能障碍[21]，易导致低氧血症及其他呼吸系统并发症发生[22]。调强放疗技术使得靶区受量集中，同时又尽可能降低了周围正常组织的受量，尤其是心肺受量低，所以，手术前后管理尤其是心肺功能的维护较为安全。笔者在围手术期给予患者面罩吸氧、气道湿化、术后早期翻身拍背、鼓励咳痰等一系列处置有效预防了痰栓形成，及时高效辨别低氧血症的原因，对肺间质水肿者尽早予呼吸机正压通气，对气道痰栓造成的阻塞及时使用支气管镜吸痰。

3.6 生存率相关问题的讨论 A组生存率较B组在1～2年偏低，比较差异有统计学意（P<0.05），但術后3年两组生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），提示放疗敏感度差的食管癌患者较未经放疗筛选者短期复发、进展风险更高，但长期预后有趋于相同的迹象，应进一步随访后续数据。同时，放疗后手术组及常规手术组1～3年生存率均显著高于姑息治疗组，提示手术治疗组有明显的生存获益。

综上所述，调强放疗相较普通外照射放疗具有放射野精确，周围组织损伤小的优点，针对调强放疗后短期未控食管下段鳞癌患者，经过与常规手术相同的标准严格筛选后，再行手术治疗是安全、可行的，并可能有与直接手术者相似的远期生存率。对这部分病例，手术治疗是更好的治疗选择，也应该作为更为优先的选择。

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（收稿日期：2016-12-16） （本文编辑：周亚杰）