炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展

杨斯迪，邓奇峰，黄瑞，吴淑燕

苏州大学医学部基础医学与生物科学学院，苏州 215123



·综述·

炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展

杨斯迪，邓奇峰，黄瑞，吴淑燕

苏州大学医学部基础医学与生物科学学院，苏州 215123

细胞焦亡是一种依赖天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1，caspase-1)/caspase-11的程序性细胞死亡方式。炎性小体的激活在细胞焦亡过程中扮演重要角色。当病原体入侵时，核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR)和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)等胞内模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)与相应配体结合，导致炎性小体多蛋白复合物组装和caspase-1/caspase-11激活，进而诱导细胞焦亡发生。深入研究炎性小体激活和细胞焦亡的相关机制，对认识炎症性疾病的发生发展非常重要。本文就炎性小体激活与细胞焦亡的研究进展进行综述。

细胞焦亡；炎性小体；Caspase-1；Caspase-11

2001年，Brennan和Cookson[1]在沙门菌(Salmonellaspp.)感染巨噬细胞模型中发现一种有别于细胞凋亡且依赖天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1，caspase-1)的细胞程序性死亡方式，称为“细胞焦亡”(pyroptosis)。焦亡是以细胞肿胀裂解、细胞膜溶解(胞质内容物释放到细胞外)为主要特征的细胞炎性死亡，是宿主抵抗胞内病原体感染的天然免疫防御机制之一[2]。当细菌和病毒等内源性或外源性危险信号刺激机体时，细胞内的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)通过识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)，启动一系列信号级联反应以活化caspase-1前体，诱导细胞焦亡发生，进而释放大量促炎细胞因子，如白细胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)和IL-18。促炎信号的产生可将更多免疫细胞募集至感染病灶，在扩大炎症反应的同时，胞内病原菌由于失去细胞保护而更易被吞噬细胞杀灭[3]。

炎性小体是由PRR参与组装的多蛋白复合物，可识别PAMP或宿主来源的DAMP，进而激活caspase-1。目前研究较多的4种炎性小体——NLRP1〔nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor family, pyrin domain containing 1〕、NLRP3、NLRC4〔NOD-like receptor family, caspase recruitment domain (CARD) containing 4〕和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)均可通过经典途径介导炎性小体多蛋白复合物的组装，从而促进caspase-1前体自我切割产生caspase-1，后者进一步将IL-1β前体和IL-18 前体剪切成具有生物学活性的IL-1β和IL-18[4]。此外，caspase-11作为内源性脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)受体，还可通过不依赖caspase-1活化的非经典途径介导IL-1β和IL-18的修饰和释放[5]。细胞焦亡和炎性小体对IL-1β前体和IL-18前体的剪切修饰均依赖caspase-1/caspase-11。随着研究的深入，科学家们发现炎性小体在调控细胞焦亡和凋亡等多种细胞死亡模式中发挥重要作用[6]。

1 细胞焦亡的发生途径

1.1 依赖caspase-1的经典细胞焦亡途经

Caspase家族中多种半胱天冬酶引发的级联反应是调控细胞死亡方式的中心环节，其中caspase-3是细胞凋亡的主要调控因子，而caspase-1/ caspase-11依赖的细胞炎性死亡则主要介导细胞焦亡[7]。当病原体入侵时，核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR)、细胞质DNA传感器AIM2等胞内主要PRR可与相应配体结合，引起炎性小体多蛋白复合物组装和caspase-1激活，导致细胞膜上形成质膜孔，进而发生细胞渗透性肿胀破裂。此过程伴随着IL-1β、IL-18和高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)等大量炎症因子释放，最终放大局部炎症反应，这是细胞焦亡发生的重要机制[7-9]。在沙门菌感染巨噬细胞模型中，人们首次发现了caspase-1介导的细胞死亡方式[10]。此后研究发现，除PAMP可诱导细胞焦亡外，DAMP和活性氧(reactive oxygen species，ROS)亦可引起caspase-1依赖的细胞炎性死亡[11]。但此过程中细胞焦亡是否受caspase-1本身或其他介质如caspase-11的调控，尚未明确。

1.2 非caspase-1依赖的细胞焦亡途经

与caspase-1不同，caspase-11在鼠源巨噬细胞中仅与胞内LPS特异性结合，并在Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)和caspase-1非依赖的细胞死亡过程中发挥重要作用[12-13]。大肠埃希菌(Escherichiacoli，E.coli)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium，S.typhimurium)和福氏志贺菌(Shigellaflexneri，S.flexneri)等多种革兰阴性菌的LPS均可激活caspase-11，进而诱导细胞焦亡发生和IL-1β分泌[14]，但caspase-11在上述下游信号事件中的确切机制尚待进一步阐明。研究显示，革兰阴性菌LPS可通过激活TRIF(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon β)信号通路介导β干扰素(interferon β，IFN-β)释放，IFN-β通过自分泌/旁分泌的方式调控caspase-11表达，从而启动caspase-11依赖的细胞焦亡[15-16]。在此过程中，caspase-11可剪切并激活小鼠中保守的Gsdmd基因产物Gasdermin D，而Gasdermin D经剪切产生的N端p30片段可促使细胞膜表面质膜孔形成和细胞肿胀破裂，是启动细胞焦亡的关键[17-18]。Yang等[19]最近发现缝隙连接蛋白pannexin-1是介导caspase-11非经典途径细胞焦亡中的另一关键蛋白。内源性LPS与caspase-11特异性结合后，激活的caspase-11可剪切修饰跨膜通道pannexin-1，引起细胞ATP释放，从而诱导离子通道P2X7受体依赖性细胞焦亡[20]。

感知内源性LPS后，诱导caspase-11依赖的细胞焦亡是小鼠天然免疫的重要环节，但目前尚不清楚该途径是否在人类中起作用。研究表明，人类caspase-4 和caspase-5是caspase-11的同源类似物。在人单核细胞中，内源性LPS诱导的焦亡依赖高水平caspase-4表达；caspase-4和caspase-11的功能可在某些小鼠或人类细胞中相互替代。但与小鼠细胞识别内源性LPS不同，人类细胞主要通过TLR4/MD2复合物识别LPS，LPS与caspase-4/caspase-11高亲和力结合后可诱导caspase-4/caspase-11寡聚化并激活相应信号级联反应，最终导致细胞焦亡。因此，caspase-4/caspase-5/caspase-11可作为内源性LPS的天然受体，在革兰阴性菌入侵宿主细胞过程中扮演重要角色。

2 细胞焦亡与炎性小体的关系

2.1 NLRP1通过识别炭疽致死毒素(lethal toxin，LeTx)诱导细胞焦亡

首先被报道的炎性小体是NLRP1[21]。人类NLRP1是目前发现的唯一含有pyrin和CARD结构域的NLR。在NLRP1炎性体形成过程中，NLRP1可不依赖凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)，而是直接通过CARD-CARD相互作用募集caspase-1前体，介导caspase-1激活后致细胞焦亡发生。NLRP1基因的表达呈多样性，人源性和大部分灵长类动物NLRP1基因只表达NLRP1，而鼠源性NLRP1基因则表达3种同系物NLRP1a、NLRP1b和NLRP1c，其中NLRP1b是小鼠巨噬细胞识别LeTx的重要PRR。Boyden等[22]发现，NLRP1b识别LeTx后可进一步活化caspase-1，从而诱导细胞焦亡发生，在此过程中ASC并不参与LeTx诱导的细胞焦亡和IL-1β释放[23]。NLRP1b在不同小鼠品系中呈现基因多态性，如B6遗传背景小鼠虽然能表达NLRP1a/b，但不识别LeTx[24]。进一步研究表明，LeTx中致死因子(lethal factor，LF)失活可导致NLRP1b和caspase-1依赖的细胞焦亡缺失[25]。除LeTx外，研究人员在刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)感染的大鼠巨噬细胞中发现NLRP1表达水平升高，NLRP1炎性小体激活，细胞焦亡发生[26]。此外，NLRP1表达水平降低可抑制人单核细胞系THP-1细胞焦亡[27]，表明NLRP1在宿主抵抗刚地弓形虫感染过程中发挥重要作用。

2.2 NLRP3识别多种配体诱导细胞焦亡

NLRP3由NLRP3蛋白、接头蛋白ASC及caspase-1前体组成，是目前结构和功能最为明确的炎性小体。NLRP3可被细菌、病毒、二氧化硅和石棉等多种内源性或外源性因素激活[28]。接受活化信号刺激后，ASC可通过CARD-CARD和PYD-PYD结构域相互作用的方式分别募集NLRP3和caspase-1前体，从而介导caspase-1激活及促炎因子释放，导致细胞焦亡发生。经典的NLRP3激活过程分为两个阶段，即TLR4信号通路介导的NLRP3和IL-1β前体转录水平升高的预激活阶段，以及NLRP3转录后修饰激活的第二阶段[29]。非经典的NLRP3激活途径不依赖TLR4信号的预激活，由caspase-11直接识别LPS。虽然NLRP3调控细胞焦亡的机制还不明确，但近期发现caspase-11可将Gasdermin D蛋白切割成两部分，其中相对分子质量为22 000的C端片段功能未知，但相对分子质量为31 000的N端片段则是启动细胞焦亡的关键。在此过程中，NLRP3一方面在宿主免疫防御过程中发挥重要作用；另一方面，过度炎症反应及细胞焦亡的发生可对机体造成不可逆损伤[17,30]。骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)和老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration，AMD)等多种疾病与NLRP3介导的细胞焦亡密切相关。此外，β淀粉样蛋白可通过激活NLRP3继而引发caspase-1依赖的细胞焦亡，表明阿尔兹海默症的发生发展与NLRP3的激活相关[31]。

2.3 NLRC4通过识别鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系统基座蛋白PrgJ诱导细胞焦亡

NLRC4也称为IPAF，主要参与机体抵抗革兰阴性菌为主的病原菌感染过程。2004年，Mariathasan等首次报道了NLRC4在沙门菌感染中的重要作用[32]。随后，NLRC4在机体抵抗嗜肺军团菌(Legionellapneumophila，L.pneumophila)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa)、福氏志贺菌等病原体感染中的作用也相继被发现。NLRC4由N端CARD结构域、中间NOD结构域和C端LRR结构域3部分组成。虽然NLRC4本身N端具有CARD结构域，但与NLRP1不同，接头蛋白ASC在NLRC4募集caspase-1介导的细胞焦亡过程中仍具有重要作用。嗜肺军团菌和铜绿假单胞菌鞭毛蛋白(flagellin)突变株不能诱导NLRC4多蛋白复合物的组装，因此不能启动caspase-1依赖的IL-1β释放和细胞焦亡，表明病原菌能否激活NLRC4取决于该菌是否表达单体鞭毛蛋白[33-34]。除鞭毛蛋白外，细菌Ⅲ型分泌系统基座蛋白PrgJ亦可激活NLRC4，引发下游信号级联反应[35-36]。最新研究发现，沙门菌感染巨噬细胞时，活化的NLRC4可招募NLRP3，进而激活caspase-1，启动细胞焦亡[37]。因此，在机体抗感染免疫中各炎性小体相互作用可作为细胞焦亡的共同调控因子。

2.4 AIM2通过识别双链DNA诱导细胞焦亡

AIM2属于HIN-200家族，主要在细胞质中表达，由N端的PYD结构域和C端的HIN结构域组成。通过HIN结构域，AIM2可直接结合多种病毒DNA和细菌双链DNA[38]。当病原体入侵后，AIM2可经接头蛋白ASC活化caspase-1，导致IL-1β和IL-18的成熟和释放以及细胞焦亡的发生。AIM2缺陷的巨噬细胞在牛痘病毒和巨细胞病毒感染时均不能有效激活caspase-1[39]。而进入巨噬细胞的土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis，F.tularensis)可被AIM2识别并结合，随后活化的caspase-1刺激Ⅰ型干扰素IFN-α与IFN-β释放，最终导致细胞焦亡[40]。产单核细胞李斯特菌(Listeriamonocytogenes，L.monocytogenes)感染细胞模型中也有类似现象[41]，但AIM2调控细胞焦亡的相关机制尚未完全明了。

3 结语

细胞焦亡是一种以细胞肿胀裂解、细胞膜溶解和大量促炎因子释放为主要表现形式的程序性细胞死亡方式，常伴随炎性小体和caspase-1/caspase-11的激活。尽管近年来关于两者间关系的分子机制不断有新发现，但尚存在众多未解之谜。细胞焦亡在炎性小体相关宿主抗感染免疫过程中是一把“双刃剑”：一方面，细胞焦亡的发生有助于病原体的清除，防止感染；另一方面，过度的caspase-1激活可导致病理性炎症反应。此外，编码NLR蛋白的基因突变会导致异常的caspase-1激活，从而引起自身免疫性疾病。作为新定义的一种细胞死亡类型，焦亡表现出与病原体的特定关系，且与众多自身免疫性疾病、炎症性疾病的发生发展密切相关。深入研究炎性小体调控细胞焦亡的分子机制有助于认识其在各类疾病中的作用，从而为治疗炎症性疾病提供新的思路和手段。

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. WU Shuyan, E-mail: shuyanzw@aliyun.com

Research progress on inflammasome activation and pyroptosis

YANG Sidi, DENG Qifeng, HUANG Rui, WU Shuyan

School of Biology & Basic Medical Sciences, Medical College of Soochow University, Suzhou 215123, China

Pyroptosis is a new form of programmed cell death depending on cysteinyl aspartate specific proteinase 1 (caspase-1). Inflammasome plays a significant role in regulating pyroptosis. Intracellular pattern recognition proteins such as nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLR) and absent in melanoma 2 (AIM2) act to their ligands and promote the assembly of inflammasome as well as the activation of caspase-1/caspase-11, then induce pyroptosis. The in-depth research on the mechanisms and correlation between pyroptosis and inflammasome contributes to the understanding of the occurrence and development of pyroptosis-related inflammatory diseases.

Pyroptosis; Inflammasome; Caspase-1; Caspase-11

吴淑燕

2016-11-22)