口腔微生物与全身健康研究进展

何金枝，徐欣，周学东

四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学华西口腔医院牙体牙髓病科，成都 610041



·特约专稿·

口腔微生物与全身健康研究进展

何金枝，徐欣，周学东

四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学华西口腔医院牙体牙髓病科，成都 610041

口腔微生物是定植于人体口腔的微生物集合。众多研究证实，口腔微生物与多种口腔感染性疾病及系统性疾病紧密相关。随着“人类微生物组计划”及其他微生物宏基因组学相关项目的开展，人们对口腔微生物群落的认识不断深入。本文基于最新研究进展，就口腔微生物的组成、演替特点、与口腔和全身系统性疾病的关系及与肠道微生物的交互作用进行综述。

口腔微生物；口腔疾病；系统性疾病；肠道微生物

人体定植了超过10 000种、总量达数十亿的微生物，这些微生物包含的功能基因约为人体真核细胞的200倍。微生物通过相互合作及拮抗形成功能性群落，经过个体适应及自然选择，微生物之间、微生物-宿主-环境之间处于动态平衡，形成相对稳定的互惠互利的利益共同体。从一定程度上讲，微生物可视作人体的附加器官。近年来，人体微生物研究成为重大国际研究热点。“人类微生物组计划”(Human Microbiome Project，HMP)、“全民个体微生物组检测项目”等系列项目的实施标志着人类对“微生物器官”重要性的认识达到了全新高度。越来越多的学者认为，将人体看作一个由许多相互合作、相互竞争的微生物群组成的生态系统可能会改变医药实践；人体微生物研究领域的突破性成果将可能为疾病发病机制的研究及诊疗技术带来重大创新，对人类医学的发展产生深远影响。按定植部位，人体微生物可分为口腔、皮肤、呼吸道、泌尿生殖道及胃肠道5个亚组。人类口腔是一个非均质环境，口腔微生物不仅直接参与口腔局部及远隔器官疾病的发展，还可通过与其他人体微生物的交互作用间接影响人类健康。本文就口腔微生物的组成、演替特点、与口腔和全身系统性疾病的关系及与肠道微生物的交互作用进行综述。

1 口腔微生物的组成

口腔微生物由细菌、真菌、病毒、古细菌等共同组成。口腔细菌的种类保守估计有19 000种。2010年，研究人员对口腔真菌进行高通量测序，发现有85个真菌属，约90%为可培养菌属[1]。人体病毒种类较环境病毒少，大概有1 500种基因型；在分类明确的病毒(约占总数的10%)中，8%为噬菌体；潜伏于口腔中的病毒因多具有溶源作用而可能与口腔微生物的多样性相关。虽然在龈沟、牙周袋和牙髓根尖周炎性组织中可检出古细菌，但尚未发现古细菌具有致病性[2]。口腔中还定植着一定数目的原虫、支原体及立克次体。迄今为止，口腔微生物研究主要集中于细菌，而真菌、古细菌、病毒在维持机体健康和参与疾病发展中的作用亟待深入。

口腔微生物组成复杂，种类繁多，信息量巨大。为方便研究者查询，美国国立口腔与颌面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR)2008年启动了全球第1个口腔微生物综合数据库——人体口腔微生物组数据库(Human Oral Microbiome Database，HOMD)。HOMD收录了13个细菌门约700种人类口腔原核微生物的基因组信息，对口腔细菌的类型、新陈代谢、致病能力等进行了详细记录，并将口腔细菌的DNA、蛋白质信息与相关论文关联。四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室在多年口腔微生物研究基础上，初步建立了中国人口腔微生物组数据库(Oral Microbiome Database-West China School of Stomatology；http://www.computationalbioenergy.org./jinggctest/index.php)，旨在提供中国人口腔微生物物种、群落的全面信息，并为查看和检索中国人口腔微生物信息提供重要的搜索引擎。

2 口腔微生物的演替及其特点

微生物在口腔的定植始于分娩过程中与母体产道、皮肤及医疗器械的接触。宿主发育过程中出现的各种生理性改变如牙齿的萌出与替换、饮食习惯的改变、激素水平的调整、免疫能力的增强及衰减均可对微生物群落产生压力，从而改变微生物的组成及结构。顺产胎儿的口腔微生物与母体产道中的微生物相似，而剖宫产胎儿的口腔微生物则与母体的皮肤微生物组成相似。在婴儿出生后的数月内，影响口腔微生物演替的最重要因素是人与人之间的水平传播、唾液成分、喂养方式及微生物之间的相互“串话”(crosstalk)。

根据牙齿的萌出状况，可将人分为无牙列期、乳牙列期、混合牙列期、恒牙列期及老年人的无牙列期。在牙齿萌出以前，婴儿口腔中已定植了丰富的细菌，与其母亲或主要照顾者相比，婴儿口腔中的微生物多样性较低。在乳牙列至恒牙列的各发育阶段，厚壁菌、拟杆菌、变形菌及放线菌均为优势菌。部分细菌如螺旋体、韦荣菌随着年龄的增加比例不断增加，而颗粒链球菌则表现出相反趋势，反映了口腔微生物不断成熟的过程。Zaura等[3]研究发现，拟杆菌门(主要是普雷沃菌属)、韦荣球菌科、螺旋体门及TM7的相对丰度在儿童自乳牙列向恒牙列过渡过程中呈现随年龄增长而增加的趋势。此外，Percival等早在1991年便采用培养法揭示了成年人与老年人部分口腔微生物的改变规律。然而，上述研究往往取样于特定年龄人群，忽略了宿主发育过程对口腔微生物的塑形；此外，由于上述研究纳入人群、采样部位、微生物定性及定量技术的差异，无法简单通过信息比较获得口腔微生物随年龄发生的真实演替特点。本课题组通过收集不同年龄(3 d～76岁)、不同牙列阶段(乳牙列、混合牙列、恒牙列)、不同口腔位点(唾液、龈上菌斑、颊黏膜菌群)临床样本进行16S rRNA焦磷酸测序，结合生物信息学分析，解析了健康人群口腔微生物组多样性及结构的时空变化特点，探究了中国人口腔微生物组成的相关信息及部位、年龄等因素对口腔微生物组成和结构的影响[4]。结果发现，口腔典型微生态细菌的分布模式存在显著差异：随着人的年龄及牙列状态改变，口腔细菌在“门”组成水平呈现动态演替；颊黏膜菌群中螺旋体的比例随年龄增长而递增。在此基础上，本课题组首次绘制了口腔微生物“核心微生物组”结构图，并提出更为科学的“口腔核心微生物组”概念，即应针对人群不同年龄、牙列阶段口腔内环境的生态学特点，对“口腔核心微生物组”进行个性化划分。

3 口腔微生物与人体健康

口腔微生物与宿主之间生态关系失衡时，可诱发多种口腔感染性疾病，包括龋病、牙髓根尖周病、牙龈病和牙周炎、智齿冠周炎、颌骨骨髓炎等，严重危害口腔局部健康。更为重要的是，大量研究证明口腔微生物与肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎、心血管疾病、早产等系统性疾病紧密相关，口腔生态系统的平衡对人类健康的维护意义重大。

3.1 龋病

龋病是口腔内最常见的感染性疾病之一，其进展不仅会导致牙体组织破坏，还会引起牙髓根尖周及牙周感染。对龋病微生物多样性进行研究，微生物标本多取自龈上菌斑、唾液及感染的牙本质。龋病发生过程中，口腔菌群组成和结构均发生显著改变，多种细菌属在龋病与无龋人群之间的分布有显著差异[5-8]。在龋病的不同阶段，健康釉质表面、白垩斑表面、龋损表面的菌斑菌群组成明显不同，群落多样性逐渐降低，且优势菌也存在差异[9]。本课题组对龋病及无龋人群健康牙面菌斑进行分析发现，龋病与无龋人群健康牙面定植的微生物群落结构无显著差异，但前者表现出更高的均匀度及个体间差异性；龋病人群健康牙面定植菌群“共现关系”(co-occurrence)与无龋人群明显不同，但龋病人群龈上菌斑的微生态网络拓扑结构与健康人群相比复杂度降低；龋病与无龋人群之间微生物群落整体功能基因结构及多样性无显著性差异，而参与有机酸合成、多糖合成、复合碳水化合物降解、氨基酸合成与代谢、嘌呤和嘧啶代谢、异戊二烯生物合成和辅因子合成的多个功能基因呈现差异性分布(未发表数据)。徐健等[10]通过纵向追踪低龄儿童口腔患龋病情况，发现儿童口腔不同位点菌群均可反映龋病情况，并在此基础上进行建模，首次提出“龋病菌群指数”(microbial index of caries，MiC)，该指数可在临床症状出现之前预测龋病发生风险。

3.2 根尖周炎

牙齿根尖周组织的急性或慢性炎症统称为根尖周炎，多继发于龋病。根管系统内定植的微生物是根尖周炎的主要致病因素。该疾病的发生并非由某一种或某几种细菌引起，而是根管内细菌以群体的方式与宿主相互作用的结果[11-12]。感染根管内的微生物具有个体差异性，也具有部位差异性。根管治疗术是根尖周炎的有效治疗方法，即使经过完善的根管治疗，仍存在4%～15%的失败率。经反复多次常规根管治疗，根尖周病变仍迁延不愈的病例称为难治性根尖周炎，表现为复发性根尖周脓肿和进行性骨质破坏，并导致牙槽骨缺损和牙齿丧失，严重影响患者的生存质量，是牙髓病临床治疗的难点，也是口腔医师面临的棘手问题。研究发现，根尖区微生物的个体差异及牙根间变异度在难治性根尖周炎中较原发性根尖周炎更大。此外，根尖区微生物可在根尖孔外的牙根表面定植，器械及药物均难以到达，成为难治性根尖周炎迁延复发、持续存在的主要原因[13-14]。在难治性根尖周炎患者的根尖区，多种细菌已被检出。真菌在难治性根尖周炎中的作用也日益受到关注，其在难治性根尖周炎中的检测率为7%～40%。 白假丝酵母(又称白念珠菌)是持续性感染的根管内最常分离到的真菌，其可在恶劣环境中生存，对高pH值及常规根管用药等具有较强的耐受力和抵抗性，且具有较强的耐饥饿能力。

3.3 牙周病

牙周病也是典型的微生物群落结构与功能改变所导致的口腔感染性疾病，包括牙龈病和牙周炎。牙龈炎是最常见的一种口腔疾病，几乎每个人在一生中的某个时期均会发生程度和范围不等的牙龈炎。徐健等在纵向比较研究50名志愿者从健康牙龈到牙龈炎发生过程中菌斑微生物的动态演替后，构建了一种用于预测牙龈炎发生的“牙龈炎菌群指数”(microbial index of gingivitis，MiG)，该指数在41名志愿者的验证群体中准确率高达95%。此外，他们还发现因菌斑微生物组成不同而牙龈炎易感程度不同的两类人群，并用8个细菌属构建了区分牙龈炎易感性的微生物模型[15-17]。牙周炎是由局部因素引起的牙周支持组织(包括牙周膜、牙槽骨等)的慢性炎症，破坏性较牙龈炎更重。龈下菌斑是诱发牙周炎的始动因子。与龋病微生物的研究历史类似，对牙周微生物致病机制的认识主要通过从患病部位分离、培养纯细菌获得。一些革兰阴性菌，特别是牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体等被认为是牙周炎的主要致病菌而受到广泛关注。然而大量研究提示，牙周炎是多细菌感染性疾病，并非由一种或几种微生物引起，而是龈下菌斑中所有细菌的群落行为。因此，从微生物群落整体出发，采用宏基因组学手段如高通量测序技术及芯片技术，是当前研究这一疾病涉及的复杂调控网络的趋势。本课题组采用Illumina MiSeq 高通量测序技术，比较牙周炎患者与健康人群之间龈下菌斑微生物群落的微生物组成多样性。结果发现，在相对丰度高于0.4%的菌属中，梭杆菌、卟啉单胞菌、螺旋体属、产线菌属、优杆菌属、坦纳菌属、霍氏菌属、微单胞菌属、消化链球菌及卡氏菌属在牙周炎样本中的相对丰度显著高于健康人群；而奈瑟菌属、棒状杆菌属、二氧化碳噬纤维菌属及放线菌属在健康人群中的相对丰度高于疾病组。此外，应用人类基因组功能性基因芯片筛选牙周炎进程中的优势功能基因，描绘了基因调节网络并垂钓了毒力基因，结果提示龈下菌斑微生物组成的改变引起群落功能基因结构的明显改变；差异性富集的功能基因(毒力因子、糖胺聚糖代谢及嘌呤代谢相关的编码基因在牙周炎患者龈下菌斑中大量富集，而氨基酸合成相关基因相对缺如)可能是诱发、促进疾病的重要因素；牙周炎龈下菌群中与碳水化合物代谢相关的功能基因在健康与疾病组之间的丰度及分布无显著性差异，提示碳水化合物的直接代谢并非牙周龈下菌群获得定植优势的主要原因[18]。

3.4 口腔癌

肿瘤是机体局部组织的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。微生物诱发的炎症参与了15%～20%人体肿瘤的发生。鳞癌是口腔内最常见的恶性肿瘤。口底鳞癌患者唾液微生物中机会性致病菌的比例较健康人群明显增加。口腔鳞癌表面和深部活菌的成功分离，表明肿瘤微生态环境有利于细菌的定植和存活[19]。目前认为，与肿瘤高度相关的菌种有链球菌属及孪生球菌属等[20]。虽然鳞癌组织中定植的细菌种类和数量与健康组织相比表现出一定的差异，但对其机制和临床应用层面的研究仍有欠缺。此外，口腔微生物也可能参与了远隔器官肿瘤的发生或被远隔器官发生的肿瘤所影响。以胰腺癌为例，患者唾液中缓症链球菌及奈瑟菌的比例较健康人群明显低[21]。因此，深入探讨微生物在肿瘤发生发展中的作用对肿瘤的预防和治疗均有积极意义。

3.5 糖尿病

牙周炎与多种系统性疾病密切相关，其与糖尿病的双向关系一直是牙周医学关注的重点和热点。目前认为，糖尿病伴发的牙周炎可在一定程度上影响全身炎症因子水平、机体代谢水平及胰岛素敏感性，从而加重患者血糖、血脂代谢紊乱。此外，糖尿病患者牙周炎的控制较血糖正常者形势更为严峻。业已证实，糖尿病患者罹患牙周炎的风险是血糖正常者的3 倍，且血糖未得到良好控制者会表现出更加严重的牙周炎症。内外因作用下的牙周龈下菌群失调是诱发牙周炎的始动因素。糖尿病患者牙周炎易感性显著升高，除与疾病对牙周修复机制的破坏等相关外，还与该病对牙周龈下菌群的影响关系密切。与非糖尿病牙周炎患者相比，糖尿病伴牙周炎患者龈下菌群的整体群落结构发生显著改变，多种细菌出现差异性富集：兼性双球菌、艾肯菌、月形单胞菌、放线菌、梭杆菌在群落中的比例显著升高，且部分细菌如二氧化碳噬纤维菌属的绝对计数在龈下菌群中有显著改变[22-23]。这种微生物群落的差异性富集可能与糖尿病患者高血糖导致的龈下菌斑微环境改变及宿主免疫系统被破坏有关，提示口腔微生物群落特征可作为反映该疾病状态的潜在标志。然而，糖尿病通过何种机制影响牙周菌群、增加牙周炎患病风险尚不明了。

3.6 类风湿关节炎

类风湿性关节炎是自身免疫性疾病，微生物在其发生过程中的作用近年来日益受到关注。最近一项研究发现，除肠道微生物外，类风湿关节炎患者的口腔微生物群落也发生了显著性生态失调，这种失调可通过类风湿关节炎的治疗得到纠正，且恢复程度与患者对治疗的反应密切相关，提示口腔微生物群落为预测该疾病的发生及治疗效果提供了重要信息[24]。该研究进一步采用口腔及肠道微生物菌群元基因组关联分析，构建了准确率接近100%的分类诊断模型，提示口腔微生物群落对全身疾病的发生发展及预后具有极高的敏感性，在全身性疾病的诊断及预后预测中应用前景较大[24]。

3.7 动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化多由脂肪代谢紊乱、神经及血管功能失调引起大中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质，常有血栓形成、供血障碍等。几乎所有动脉粥样硬化斑块中均可检出口腔共生菌；而牙周袋内梭杆菌、链球菌、奈瑟菌的水平更是与血浆胆固醇水平密切相关。目前认为，口腔菌群可促进血栓形成。此外，口腔细菌可造成牙周上皮屏障缺损，进入血液循环并影响血管内皮细胞功能，导致内皮功能紊乱。因此，口腔细菌可能参与了动脉粥样硬化斑块的发生发展，具有作为了解该疾病窗口的重要潜能。

3.8 早产

对胎盘微生物样本测序并与人体其他部位微生物组进行比对发现，胎盘微生物的组成与口腔微生物最为类似[25]，推测口腔细菌更容易定植于胎盘，在胎盘局部引起病理效应而诱发早产。为验证这一推测，有学者将人唾液和龈下菌斑样本分别注入鼠的尾静脉，发现胎盘中定植的细菌多为口腔共生菌[26]。

4 口腔微生物与肠道微生物的交互作用

4.1 口腔微生物肠道移位参与系统性疾病发展

口腔和肠道分别为人体消化道的起始端和末端，成人平均每天产生约1 000 mL唾液，几乎全部进入胃肠道。因此，口腔微生态系统内的微生物有很大机会进入并定植于肠道，提示唾液微生物群落的移位可在一定程度上影响肠道微生物群落结构的发展。有研究发现，肝硬化患者肠道微生物改变主要归因于大量口腔细菌的侵入。唾液链球菌是口腔早期定植菌，可定植于肠道中，下调小肠上皮细胞的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，在肠道炎症反应和内稳态中发挥重要作用。Zhang等[27]通过对肝硬化和肝硬化并发肝性脑病患者的粪便微生物群落进行16S rRNA序列分析，发现唾液链球菌可移位至肝硬化患者肠道并过度增殖，是肝硬化和肝硬化并发肝性脑病的重要诱因。白念珠菌在义齿性口炎的发生发展中发挥重要作用，Sugita等[28]将其接种至无菌鼠口腔中，在小鼠粪便中检测到该菌，发现其在肠道中的定植与易感人群的食物过敏密切相关。有学者通过问卷调查发现，不良口腔卫生保健行为可改变口腔菌丛，引起肠道微生物失衡，导致炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的发生。

4.2 肠道微生物通过间接作用影响口腔微生态群落组成

肠道微生物几乎不能在口腔定植。He等[29]在小鼠口腔内成功建立了一个包含10种以上细菌的稳定微生物群落，该群落可识别大肠埃希菌表面脂多糖，产生H2O2，从而抵御小鼠肠道来源大肠埃希菌或外源接种的大肠埃希菌标准株在口腔的定植。尽管如此，肠道微生物可间接影响口腔微生物群落结构。IBD被公认为是肠道菌群紊乱导致宿主免疫反应改变，进而引起的炎症反应。IBD患者常伴有唾液微生物组成变化和相应口腔症状，提示病理状态下肠道微生物可能通过影响宿主免疫而间接影响口腔微生物群落组成[30]。

4.3 口腔与肠道微生物共同参与疾病进展

Armingohar等[31]发现，伴有牙周炎的血管疾病患者中细菌数量和多样性比不伴有牙周炎的血管疾病患者多，样本中不仅存在大量口腔共生菌，还频繁检测出肠杆菌，提示肠道微生物和口腔微生物均可能参与血管疾病的发生。目前已有大量研究证实，牙周微生物与动脉粥样硬化发生发展密切相关。近期有学者发现肠道微生物也参与其中：应用细菌16S rRNA测序深入分析斑块中的细菌组成，发现所有斑块中常见细菌种类可在同一个体口腔及肠道样本中检出，表明斑块中细菌来源除口腔外，还有肠道。口腔和肠道中某些细菌门类与患者血浆胆固醇水平相关，提示口腔和肠道微生物群落与动脉粥样硬化的生物标记有一定关联。目前认为，口腔致病菌，尤其是牙周“红色复合”导致的炎症反应、免疫反应、生态失衡和胆固醇水平变化与心血管疾病的发生密切相关。此外，肠道微生物可通过调控肥胖、胰岛素抗性、血脂浓度等心血管疾病的高危因素，参与此类疾病的发生发展。

5 结语

微生物与人类共生共息。口腔微生物组成结构、功能的平衡状态与人类健康和疾病的关系日益明朗。高通量测序技术及生物信息学技术的迅猛发展使得全面而深度研究口腔微生物组成为可能。由于人体是由人自身细胞及定植于人体内部及表面的微生物共同组成的一个“超级复合体”，对影响人体功能及健康状态的第二基因组的重要组成部分——口腔微生物组进行系统性、群落性和差异性研究，必将为“精准医学”在口腔医学中的发展带入更多的思路。然而，必须清楚认识到，与肠道微生物组研究相比，口腔微生物组的研究尚处于初级阶段，大量研究集中于对微生物多样性的发掘，较少涉及群落功能及宿主遗传背景、生活方式及生平功能性事件对口腔微生物组的影响，这些资料的缺乏极大影响了人们对口腔微生物组的全面认识。此外，在HMP等微生物宏基因组学研究项目推动下，利用高通量测序技术对口腔微生物群落的认识得以不断深入，并获得了海量大数据信息。如何有效地将生物学大数据转化为具有实际应用价值的临床诊疗手段，进而为患者提供有效的个体化医疗服务，尚有大量问题亟待解决，成为制约后续转化研究的关键。

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. ZHOU Xuedong, E-mail: zhouxd@scu.edu.cn

The oral microbiota and human health

HE Jinzhi, XU Xin, ZHOU Xuedong

State Key Laboratory of Oral Diseases, Department of Operative Dentistry and Endodontics, West China College/Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China

The collective of microflora inhabiting human mouth is called oral microbiota. Increasing evidence has proven that oral microbiota is highly associated with not only oral but also systematic diseases. Comprehensive knowledge of oral microbiota has been obtained after the launch of Human Microbiome Project, as well as some other microbial metagenomic projects. This paper reviewed the latest research on composition, succession, and potential impacts of oral microbiota on systemic diseases and health.

Oral microbiota; Oral disease; Systematic disease; Gut microbiota

国家自然科学基金(81600874、81430011、81670978)

周学东

2016-07-27)