艾滋病痴呆综合征蛋白质组学的研究进展

谭智汨，张丽军

上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，上海 201508



·综述·

艾滋病痴呆综合征蛋白质组学的研究进展

谭智汨，张丽军

上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，上海 201508

艾滋病痴呆综合征(acquired immunodeficiency syndrome dementia complex, ADC)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)侵犯中枢神经系统，造成患者意识、行为和运动能力改变为主要临床表现的综合征。约50%的HIV感染者表现出不同形式的认知功能损伤。ADC的发病机制尚未完全阐明，诊断也无明确的病理和生化指标。目前，蛋白质组学技术以其高灵敏度和高通量的特点广泛应用于传染病研究。本文综述了近年来ADC蛋白质组学研究领域的进展，包括ADC蛋白质组学研究所用样品、蛋白质组学技术及其在ADC研究中的应用，为ADC的诊断和发病机制研究提供新思路。

艾滋病痴呆综合征；蛋白质组学；生物标记；分子机制

随着抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)药物的使用，艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)在发达国家已得到控制。然而，随着患者寿命延长，HIV相关疾病如HIV相关肿瘤、艾滋病痴呆综合征(acquired immunodeficiency syndrome dementia complex，ADC)等成为新的难题[1]。澳大利亚开展的一项回顾性调查研究表明[2]，1993—1995年尚未开展抗反转录病毒治疗时，ADC病例占全部AIDS患者的5.2%(135/2 597)。1996—2011开展抗反转录病毒治疗后，一项对462例ADC患者的回顾性研究显示，67例发展至需在神经重症监护室中接受治疗，最后34例死于神经性疾病[3]。

ADC是AIDS最常见的神经系统并发症，是以HIV侵犯中枢神经系统造成患者意识、行为和运动能力改变为主要表现的综合征。然而，ADC的发病机制至今尚未完全阐明，主要有以下3种观点：①HIV跨过血脑屏障进入中枢神经系统引起；②HIV激活免疫细胞(如巨噬细胞)，改变神经细胞微环境[4]，从而导致的一种神经系统退化性疾病；③由抗病毒药物诱导的神经毒性导致[5]。无论是何种观点，探讨ADC发生和发展过程及脑部分子变化对ADC研究具有重要意义。为此，大量新的研究手段用于ADC研究，如利用磁共振扩散张量成像观察脑结构[6]，利用基因组学[7]、蛋白质组学等[8]研究ADC患者的基因和蛋白质变化。

蛋白质组学具有高灵敏度、高通量的特点，广泛用于AIDS相关脑病、肾病等生物标记的筛选，通过了解病毒与宿主细胞相互作用从而探讨HIV致病的分子机制[9]。本文综述近年来收录在PubMed中的ADC蛋白质组学(关键词：HIV、brain、proteom*)研究，阐述ADC蛋白质组学研究所用样品及蛋白质组学在ADC诊断、发病机制和防治中的应用，供从事ADC诊治和研究者参考。

1 ADC蛋白质组学研究所用样品

目前，ADC蛋白质组学研究的生物样品主要有脑组织、细胞、唾液、血浆、脑脊液及动物模型。

脑组织：取自HIV感染者和未感染者脑顶叶皮层，用胰酶消化处理[10]。一种是HIV感染后神经系统感染脑弓形体而引起的脑膜炎脑组织[11]；另一种是新型隐球菌、巨细胞病毒引起的脑膜炎脑组织。细胞：通过CD14+免疫亲和柱层析从外周血液中分离的单核细胞[12]及用转染手段使HEK293T和HeLa细胞的HIV-1复制活性改变以用于实验研究的细胞模型[13]。唾液：取自HIV阳性患者、HIV阴性海洛因成瘾者及健康人群[14]。动物模型：有灵长类动物(黑猩猩、亚洲狒狒、恒河猴、食蟹猴)和非灵长类动物(兔、鼠)[15]。患者血浆、脑脊液样品可用于鉴定代谢产物(如乳酸、谷氨酰胺和肌醇)的量[16]。

2 蛋白质组学技术

生物样品中蛋白质种类繁多，丰度差异非常大，因此需应用高灵敏度、高准确率的方法从海量数据中筛选出疾病相关蛋白质。蛋白质组学发展初期主要采用二维凝胶电泳(two-dimensional gel electrophoresis，2DE)[17]分离、质谱鉴定差异蛋白质的技术。2DE快速简单、易观测、成本低，但灵敏度低，难以检测疏水性膜蛋白质和低丰度蛋白质。近年来随着质谱技术的发展，基于质谱的同位素标记与非标定量(label-free)等蛋白质组学技术得到较大发展，基本取代了2DE。其他如蛋白质芯片技术及生物信息学的应用也推动了蛋白质组学的发展。

2.1 同位素标记

目前，蛋白质组学研究中常有的同位素标记技术如下：同位素标记相对和绝对定量 (isobaric tags for relative and absolute quantitation，iTRAQ)、同位素代码标记(isotope-coded affinity tag，ICAT)、细胞培养氨基酸稳定同位素标记(stable isotope labeling with amino acids in cell culture，SILAC)[18]等。iTRAQ是目前蛋白质组学研究中应用最广的技术，有4种或8种标记，虽成本高，但蛋白质覆盖率高，数据丰富，定量准确，可信度高。将脑组织、血浆、细胞等各种样品中的蛋白质经胰蛋白酶酶切为多肽后用iTRAQ标记，然后用液相色谱串联质谱对肽段进行分离与鉴定，通过特定软件发现差异多肽。Sahu等[11]利用iTRAQ标记的蛋白质组学技术研究HIV感染与否的弓形体脑炎，检测到3 496个蛋白质，其中607个具有1.5倍差异，发现抗原加工、免疫反应、神经生长、神经递质转运和能量代谢信号通路被负调控。Banerjee 等[19]建立HIV/gp120转基因老鼠模型，然后用串联质谱标记和线性离子阱-轨道阱(linear ion trap-orbitrap，LTQ-Orbitrap)质谱分析，一共鉴定了1 301个蛋白质。磷酸化蛋白质组学在疾病研究中具有重要意义，因为蛋白质的磷酸化和去磷酸化这一可逆过程几乎发生于所有生命活动，用蛋白质组学研究蛋白质磷酸化修饰可在细胞或组织中整体观察蛋白质的磷酸化修饰情况。Uzasci等[10]利用脑组织标本，通过iTRAQ分析HIV感染与否患者脑组织中磷酸化蛋白质的全谱及表达差异的磷酸化蛋白质，鉴定了112个磷酸化蛋白质，包括17个新的磷酸化位点。通过特定位点的磷酸化肽进行定量分析，发现神经丝蛋白、髓鞘碱性蛋白和2′，3′-环核苷酸-3′-磷酸二酯酶的肽在HIV感染者中的磷酸化水平较高[10]。

2.2 非标定量法

非标定量法是通过使用高效液相色谱串联质谱[20]比较质谱分析次数或质谱峰强度，将质谱数据由谱峰形式转化为直观的类似双向凝胶电泳的图谱，将谱图上每一个点看作一个肽段而不是蛋白质，再将不同样本上的相应肽段进行比较，从而对肽段对应的蛋白质进行相对定量，以分析不同来源样品的蛋白质数量变化的一种分析方法[21]。非标定量法操作简单，无需同位素标记，但只依据一级质谱和数据模型定量，准确率不高，且重现性差。其中多肽的质谱分析次数与蛋白质的丰度具有相关性。Dominy等利用非标定量法[14]分析HIV感染与否的成瘾者唾液中的蛋白质，通过LTQ-Orbitrap质谱采集数据，SEQUEST软件进行差异分析，用R软件统计，发现了58种在HIV感染者中与痴呆相关的蛋白质，如热休克蛋白(heat shock 70 kDa protein 1A/1B、heat shock protein HSP 90-alpha等)与痴呆评分呈正相关，而白细胞介素1受体拮抗剂(interleukin 1 receptor antagonist)与痴呆评分呈负相关。

Zhang等[22]利用高通量质谱定量方法分析10个唾液蛋白质，入选20例未经高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的HIV感染患者和20例HIV阴性患者，先用1DE进行分离，以合成的多肽为内标，对10个唾液蛋白质进行定量分析。结果发现，钙结合蛋白S100家族和恶性脑肿瘤1缺失蛋白(deleted in malignant brain tumors 1，DMBT1)在HIV感染者的唾液中表达上调，而黏液素5B表达下调，为监测HIV感染和了解其感染机制提供了新理论。

2.3 其他方法

蛋白质芯片用于分析细胞或组织蛋白质功能及相互作用，有蛋白质微阵列[23]、微孔板蛋白质芯片、三维凝胶块芯片3类。将样品中的生物分子与蛋白质芯片的探针分子杂交或相互作用，用激光共聚焦显微扫描仪检测和分析杂交信号，从而实现高通量检测多肽、多蛋白及其他生物成分的生化分析，对蛋白质组学的研究有重要意义。由于一个基因能编码多种蛋白质及加工折叠作用，蛋白质具有很大的复杂性，在蛋白质组学研究中产生了大量数据。因此，利用生物信息学对产生的数据进行处理与分析是蛋白质组学研究的重要环节。蛋白质组学研究常用的公共数据库有UniProt(蛋白质序列和注解)，美国国家生物技术信息中心(National Center of Biotechnology Information，NCBI)提供的PubMed、Entrez、BLAST等工具(对国际分子数据库和文献进行检索与分析)，PROSITE(蛋白质家族和结构域数据库)，PDB(蛋白质结构数据库)[24]，生物信息分析常用的GO富集(DAVID、BINGO)，通路分析常用的KEGG、Reactome、IPA等，以及蛋白质互作分析常用的STRING、MINT、BIOGRID。对于HIV研究，还有具其特征的HIV蛋白质相互作用数据库。这些数据库未全部用于ADC研究，但均或多或少用于HIV感染的蛋白质组学研究。

3 蛋白质组学在ADC研究中的应用

3.1 发病机制研究

3.1.1 HIV脑炎 HIV脑炎是AIDS患者中枢神经系统损伤中最常见的并发症之一[25]，其发病机制尚不清楚。有观点认为，在HIV 感染过程中，单核细胞进入脑部，引起严重脑功能损伤。为了解单核细胞在HIV感染中的作用机制，Kraft-Terry等[12]选择HIV相关严重神经混乱和痴呆的西班牙妇女(包括4例没有认知障碍的患者和5例 ADC患者)，从外周血中分离单核细胞，通过二维差异凝胶电泳(2D differential gel electrophoresis，2D-DIGE)对其蛋白质进行分离和质谱检测。结果显示，ADC患者的单核细胞中，ADP核糖水解酶、髓过氧物酶、硫氧还蛋白、过氧化物酶3、还原型辅酶Ⅱ和 GTP激活蛋白均表达下调。

动物模型是蛋白质组学研究的常用材料。由于HIV只感染黑猩猩和人类， HIV感染动物模型一直非常缺乏。近年来Petit等制备了HIV转基因动物模型[26]，为HIV研究提供了新手段。Long等[20]利用HIV/gp120 转基因小鼠模型(该模型具有ADC基本特征)进行蛋白质组学研究，发现107个具有1.5倍差异的蛋白质，这些蛋白质参与磷脂酰肌醇-3激酶(phosphotidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信号通路。

AIDS患者出现头痛的比例较高，有病毒和药物(如司坦夫定)等方面的影响，但具体机制尚不清楚。Huang等[15]通过司坦夫定注射的大鼠模型，进行腓肠神经蛋白质组学研究，发现远端轴突易受司坦夫定的影响，下调的蛋白质如长链脂酰辅酶A脱氢酶(long-chain acyl-CoA dehydrogenase，ACADL)与线粒体功能相关。此外，AIDS患者常服用毒品[14]，可能也是引起头痛的原因之一。Dominy等[14]通过分析8例HIV感染者和11例HIV阴性海洛因成瘾者的唾液，发现HIV感染者中有58个蛋白与痴呆评分显著相关，而HIV阴性者中只有1个蛋白质与痴呆评分相关。这些痴呆相关蛋白质大多具有外体定位，推测HIV可能通过调控宿主细胞蛋白质的分泌来影响脑功能。

3.1.2 HIV对脑免疫系统的影响 脑组织的天然免疫系统主要有以下几种细胞：星形胶质细胞、巨噬细胞、补体和小神经胶质细胞。HIV能透过血脑屏障，导致神经系统混乱。脑中一氧化氮合酶和蛋白质酪氨酸硝化被发现与HIV脑病相关。Uzasci等[27]分析有无脑炎患者的脑组织标本，通过纳升级高效液相结合串联质谱发现硝化蛋白主要存在于HIV感染的脑炎患者中，且其变异发生于免疫球蛋白的可变区。分子模型显示，硝化蛋白与HIV表面蛋白有潜在的相互作用，免疫反应系统中的这些变化可能与HIV脑炎相关疾病的进展有关。

3.1.3 HIV感染的脑病与氧化损伤 HIV感染的脑病与氧化张力相关[28]。HIV感染后，体内某些淋巴细胞、单核细胞能进入大脑并感染脑内的免疫细胞，产生过氧化物，使大脑中的组织、脑脊液中的某些蛋白质发生氧化和硝化修饰。HIV的Nef蛋白可通过巨噬细胞调控过氧化物释放。

3.1.4 与HIV特异蛋白相互作用的研究 HIV-1反式激活因子(trans-activating factor, tat)基因在HIV感染所致脑病中发挥重要作用。Lin等[13]利用免疫共沉淀、质谱分析技术结合鸟枪法鉴定了tat转录区负调控变异分子Nullbasic，该分子能将正常情况下帮助病毒传播的一种蛋白质改造成一种强效抑制病毒传播的抑制剂。研究人员称这种修饰蛋白抑制某些细胞中病毒复制的效果极佳。将该蛋白导入人类HIV靶向的免疫细胞中，可减慢感染后病毒的复制速度。RNA解旋酶DDX1、DDX3和DDX17为其相互作用的蛋白，且DDX1能沉默Nullbasic，从而导致Rev(HIV另一个功能蛋白)核酸转录复合物不稳定，降低Rev依赖的病毒转录水平。此外，gp120、gp41、Nef和Vpr等基因编码的蛋白可直接对神经细胞产生毒副作用，或通过激活星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞释放细胞因子或神经毒性物质而引起神经细胞损伤。

3.2 ADC标记的筛选

基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学等广泛用于筛选ADC标记[29]，认为代谢混乱(如鞘脂类代谢混乱)、中枢神经系统炎症、突触和树突细胞损伤与ADC相关。目前已发现转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、IL-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、CD95配体、N-甲基-D-天冬氨酸和β淀粉样肽等与ADC相关。Maher等[16]利用核磁共振技术分析有神经心理障碍的HIV感染者血浆和脑脊液中的代谢物，发现谷氨酰胺、缬氨酸和聚乙二醇与HIV感染的神经心理障碍相关。Ragin等对10例HIV感染者进行3年的跟踪随访，发现单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)是AIDS脑损伤的最主要标记[30]。

4 结语

随着AIDS成为慢性疾病，ADC患者数量必然增加，如何预防ADC及清除HIV感染者脑细胞中的病毒是治疗与研究的难点和热点。因此，从宿主细胞中寻找感染相关的关键分子并闸明其与病毒感染的关系可为ADC的防治提供新思路。

蛋白质组学从整体水平研究生物体的某个组织或细胞中的所有蛋白质，在监视病毒与宿主细胞之间的关系中具有独特优势。然而，蛋白质组学技术还不成熟，规范化有待提高，研究成果有待验证。需改善的有以下几个方面：①开发和利用亚细胞蛋白质组学技术，研究HIV入侵和出芽相关的细胞膜蛋白质、HIV整合的核蛋白质等；②对蛋白质组学发现的差异蛋白质进行更系统的生物信息学分析，从而更好地了解发病机制；③对发现的蛋白质进行大规模临床验证，从而使潜在的标记能真正成为新的标记。

总之，蛋白质组学以其高通量和高灵敏度的特点，必然能为ADC防治提供新数据，也能为相关新药开发提供理论基础和实际解决途径，但现有结果仍有待深入研究和大规模临床验证。蛋白质组学需与病毒学、生物信息学和临床试验相结合，从而加快成果转化。

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《微生物与感染》编委会

. ZHANG Lijun, E-mail: zhanglijun1221@163.com

Progress of proteomic research on acquired immunodeficiency syndrome dementia complex

TAN Zhimi, ZHANG Lijun

Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University, Shanghai 201508, China

Acquired immunodeficiency syndrome dementia complex (ADC) is a human immunodeficiency virus (HIV)-related brain syndrome, which is caused by HIV invading the central nervous system. ADC may have impacts on patient’s consciousness, behavior and exercise ability. Although cognitive deficit is associated with around 50% of HIV-infected people, the pathogenesis of ADC has not been clarified, and the diagnosis is still unclear. Proteomic technology can provide new clues for the diagnosis, pathogenesis, prevention and treatment of ADC due to its high sensitivity and high throughput capacity. In this paper, the progress of proteomic studies on ADC in the last 5 years is reviewed.

Acquired immunodeficiency syndrome dementia complex; Proteomics; Biomarker; Molecular mechanism

国家自然科学基金(81271834)，国家高技术研究发展计划(2014AA021403)

张丽军

2016-03-28)