两种静脉麻醉药物配伍的安全窗比较*

郭 瑞，王立勋，何婉雯,张康聪

(南方医科大学附属小榄人民医院麻醉科，广东中山 528415)

两种静脉麻醉药物配伍的安全窗比较*

郭 瑞，王立勋，何婉雯,张康聪△

(南方医科大学附属小榄人民医院麻醉科，广东中山 528415)

目的 比较地佐辛与芬太尼分别复合丙泊酚行静脉全身麻醉(全麻)时的安全窗。方法 选择拟在静脉全身麻醉下行无痛宫腔镜手术的患者80例，采用随机数字表法将患者分为丙泊酚复合芬太尼组(PF组)、丙泊酚复合地佐辛组(PD组)，每组40例。测定每组抑制体动及抑制呼吸的半数有效浓度(EC50)，同组内两EC50间的差值视为安全窗，统计比较两组安全窗的宽度，并记录患者术前基础(T0)、血药浓度达稳定(T1)、切皮(T2)、切皮后5 min(T3)、术毕拔管(T4)时的平均动脉压(MAP)、心率(HR)。结果 PD组安全窗宽度明显高于PF组(P<0.05)。PD组T1～3时刻的MAP及HR明显高于PF组(P<0.05)。结论 地佐辛复合丙泊酚行静脉全身麻醉时，在抑制呼吸和体动反应间的安全窗更宽，安全性优于芬太尼。

地佐辛；芬太尼；丙泊酚；静脉全麻；安全窗

静脉全身麻醉(简称全麻)基本要求是抑制体动反应，但部分患者抑制体动反应的麻醉剂量也会抑制呼吸，本研究定义抑制呼吸和抑制体动反应的药物半数有效浓度(EC50)间的阶差为安全窗，拟观察比较地佐辛与芬太尼分别复合丙泊酚行静脉全麻时的安全窗，以为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择拟在静脉全麻下行无痛宫腔镜手术的患者80例，年龄25～35岁，体质量指数(BMI)<30 kg/m2，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，一般情况良好，无心动过缓或Ⅱ度以上房室传导阻滞，心、肺、肝、肾功能未见明显异常，术前预测无困难气道，无长期使用镇静药物史。采用随机数字表法，将80例患者分为丙泊酚复合芬太尼组(PF组)、丙泊酚复合地佐辛组(PD组),每组40例。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获本院伦理委员会批准，受试者均被详细告知并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 所有患者术前常规禁饮、禁食、不用术前药。入室后，面罩吸氧，监测心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脉搏氧饱和度(SpO2)、心电图(ECG),开放外周静脉通道。

1.2.2 麻醉方法 (1)镇痛药物一次性负荷量给予：PD组术前首先静脉注射地佐辛(批号：12042621，扬子江药业集团有限公司)0.15 mg/kg，PF组则静脉注射芬太尼1.00 μg/kg。(2)镇静药异丙酚安全窗测定：所有患者使用内嵌Mash药代动力学参数的CP-700型TCI靶控输注泵(北京思路高医疗科技有限公司)靶控输注(TCI)丙泊酚(批号：10FD7246，北京费森尤斯卡比医药有限公司)。序贯测定丙泊酚引起患者术中体动反应消失和呼吸出现抑制[1]的半数有效浓度(EC50)。第1例患者目标血药浓度设定为3.00 μg/mL，前1例患者有效则下1例减少1个浓度梯度，前1例患者无效则下1例增加1个梯度，两相邻患者靶控浓度比值为1.20，依此类推，术中若出现呼吸抑制，给予面罩正压通气予以纠正处理，并将该患者仍记录为呼吸抑制阳性。

1.2.3 数据与计算方法 分别计算各组丙泊酚抑制体动反应及引起呼吸抑制的EC50，并计算每个EC50的95%可信区间(CI)，并绘制两组抑制体动反应及引起呼吸抑制的丙泊酚血药浓度曲线。PF组抑制体动反应及引起呼吸抑制EC50的95%CI分别以D1、D2表示，PF组安全窗即为(D1-D2)，PD组抑制体动反应及引起呼吸抑制EC50的95%CI分别以E1、E2表示，PD组安全窗即为(E1-E2)。EC50及95%CI根据Dixon法[2]计算：

lgEC50=Σnlogχ/Σn

(1)

(2)

总体EC50的95%CI的对数值=(lgEC50-1.96×SlgEC50，lgEC50+1.96×SlgEC50)

(3)

各对数值取反对数即得EC50及其95%CI。未抑制体动反应/未抑制呼吸的患者例数(r)和抑制体动反应/抑制呼吸的患者例数(s)，计算丙泊酚浓度的对数(x)、该浓度下的患者合计数(n)、抑制体动反应/抑制呼吸的有效率(p)和相邻浓度对数的差值(d)。

1.2.4 呼吸循环参数监测 记录患者术前基础(T0)、血药浓度达稳定(T1)、切皮(T2)、切皮后5 min(T3)、术毕拔管(T4)时的MAP、HR。

2 结 果

2.1 两组患者丙泊酚安全窗比较 PF组芬太尼作用下丙泊酚安全窗为0.089 2～1.109 6 μg/mL，平均(0.599 4±0.510 2)μg/mL。PD组地佐辛作用下丙泊酚安全窗为1.135 4～2.047 0 μg/mL，平均(1.591 2±0.455 8)μg/mL。PD组安全窗宽度显著高于PF组(t=7.248 4，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者EC50及EC的95%CI比较(n=40,μg/mL)

a：P<0.05，与PF组比较。

图1 PF组丙泊酚血药浓度曲线

2.2 两组患者丙泊酚血药浓度曲线及各时间点MAP、HR比较 两组抑制体动反应及引起呼吸抑制的丙泊酚血药浓度曲线见图1、2。两组患者T0、T4时刻的MAP、HR比较差异无统计学意义(P>0.05)，PD组T1～3时刻的MAP、HR明显高于PF组(P<0.05)，见表2。

图2 PD组丙泊酚血药浓度曲线

时间点PF组MAP(mmHg)HR(次/分)PD组MAP(mmHg)HR(次/分)T095.14±4.1284.25±4.1296.32±5.1186.24±6.15T176.24±3.0554.32±4.2184.25±4.13a65.32±5.31aT271.31±3.1456.24±5.1382.65±4.15a65.35±5.24aT376.52±4.1658.50±5.2489.54±5.21a67.34±5.26aT492.26±5.1081.75±3.2090.34±6.2581.84±3.21

a：P<0.05，与PF组比较。

3 讨 论

药物的安全窗本是指治疗血药浓度与中毒血药浓度间的距离窗，安全窗越大，治疗浓度下的患者出现中毒反应的概率就会越小，反之中毒反应的概率则越大。本研究中，静脉麻醉的目标深度仅是达到抑制体动反应的水平，理论上，如果进一步加深麻醉不但会抑制体动反应还会引起呼吸抑制，就会给麻醉管理带来风险。抑制体动反应的麻醉深度下，呼吸抑制有一定的发生率，其高低取决于各种麻醉药物配伍使用时的相互作用或药物本身属性。本研究定义抑制体动反应及抑制呼吸间的异丙酚血药半数有效浓度阶差为安全窗。然后观察对比地佐辛或芬太尼分别与丙泊酚配伍使用行无痛宫腔镜手术时的安全窗宽度，为临床药物安全配伍提供参考。

本研究显示PD组安全窗宽度明显高于PF组。换而言之，PF组抑制体动反应麻醉剂量下呼吸抑制的发生率或抑制程度较PD组更为严重，其中一个原因可能是丙泊酚本身就具有明显的呼吸抑制作用，该作用主要通过γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 抑制性受体完成[3]，GABA受体主要分A型(GABAA)和B型(GABAB)，丙泊酚通过GABAA开启氯离子通道，使氯离子内流，导致细胞内超极化，并可通过GABAB作用于G蛋白与钾离子、钙离子通道耦合，产生突触前和突触后抑制[4]。其结局除了引起循环抑制外，对呼吸中枢也会产生明显的抑制，导致每分通气量下降，呼吸频率降低，潮气量下降，吸气时间延长，出现长吸式呼吸，同时膈神经放电明显减少，甚至出现呼吸暂停[5-6]。另一方面，μ受体激动剂芬太尼通过μ1受体作用于脊髓实现镇痛，但其不可避免的μ2受体激动带来的不良反应除减少胃肠蠕动,引起恶心呕吐外，最重要的是引起明显的呼吸抑制。芬太尼的μ2受体相关性呼吸抑制与丙泊酚的GABA受体相关性呼吸抑制的叠加作用可能加剧了呼吸抑制程度，结果导致了麻醉中呼吸管理的困难。

PD组，虽然丙泊酚存在呼吸抑制作用，而桥环氨基四氢萘地佐辛，是阿片受体混合激动-拮抗剂[7]，对κ受体产生激动作用，对μ受体有部分激动作用，即表现部分阻断作用，但不产生典型的μ受体的依赖,可使胃肠平滑肌松弛，减少恶心、呕吐的发生率[8]，最重要的是μ2受体激动介导的呼吸抑制、机体僵硬等不良反应轻微[9]，与丙泊酚配伍应用时在一定程度上减少了呼吸抑制的发生率，也减少了恶心、呕吐的发生率[10]，这对静脉全麻的患者来说，可能会降低呕吐误吸的发生率。

本研究还观察到，PF组T1～3时刻的MAP及HR明显低于PD组，不过，PF组MAP水平普遍在70 mm Hg以上，这对维持各脏器灌注尚在可接受范围。但PF组HR的平均水平均在60次/分以下，心率过慢存在风险，宫腔镜手术本身会引起迷走反射，敏感的患者心率会更慢而失去控制，严重者会出现心脏骤停，故术中多数患者需要给予阿托品0.01 mg/kg予以纠正。在镇静类麻醉药物中丙泊酚的循环抑制较为明显[11]，在PF组中这种作用与芬太尼μ2受体的减慢心率作用叠加后表现得更加明显[12]，而PD组在这方面显然更安全。

总之，复合丙泊酚行静脉全麻时，PD组在抑制呼吸和体动反应间的安全窗更宽，安全性优于PF组。

[1]郭瑞，何婉雯，王立勋，等．序贯法测定瑞芬太尼引起腰麻患者呼吸循环异常或定向力障碍的EC50[J]．湖南中医药大学学报，2012，32(8)：31-32．

[2]Dixon WJ.Staircase biossay:the up-and-down method[J].Neurosci Biobehav Rev,1991,15(1):47-50.

[3]彭娅，贾振飞，程刚．丙泊酚及其制剂的研究进展[J]．中国药剂学杂志(网络版)，2012，10(1)：17-25．

[4]孙雪华，曾邦雄．丙泊酚的麻醉作用机制[J]．临床麻醉学杂志，2008,24(4):364-366．

[5]左辉，李娜．γ-氨基丁酸B受体的临床意义[J]．医学研究与教育，2009，26(3)：87-88．

[6]陆月明．γ-氨基丁酸对呼吸系统的作用[J]．国外医学(呼吸系统分册)，1996，16(2)：78-80．

[7]郭瑞，何婉雯，王立勋，等．地佐辛对瑞芬太尼抑制切皮时患者体动反应半数有效效应室靶浓度EC50的影响[J]．医药导报，2013，32(5)：628-663．

[8]章艳君，李榕，刘金柱.不同剂量地佐辛对小儿七氟醚复合麻醉苏醒期躁动的影响[J].重庆医学，2016，45(1)：74-80.

[9]钟锦秀，吴少娟，黄康强，等.地佐辛联合舒芬太尼应用于开胸患者术后镇痛镇静效果的临床研究[J].重庆医学，2014，43(30)：4222-4226.

[10]杨海慧，黄焕森，李长科.地佐辛术毕前应用对妇科腹腔镜手术患者复苏期及术后疼痛的影响[J].重庆医学，2014，43(10)：1203-1205.

[11]杨雪峰，黄咏磊，张马忠；丙泊酚降压作用的浓度效应关系及其影响因素[J].上海医学，2015，38(10)：771-775.

[12]毛正新.全静脉麻醉输注丙泊酚联合舒芬太尼或阿芬他尼对术后疼痛、血流动力学的效果比较[J].实用临床医药杂志,2014,18(24):140-141.

�验交流·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.029

广东省中山市科技计划项目(2014A1FC117)。 作者简介：郭瑞(1979-)，副主任医师，本科，主要从事神经外科麻醉研究。△

，E-mail:714962737@qq.com。

R971+.2

B

1671-8348(2017)07-0953-03

2016-08-10

2016-11-08)