人免疫球蛋白对老年头面部带状疱疹疗效及外周血中TNF-α的影响

龚 宇，彭 斌△，雷山川，周维康，钟晓妮，曾 馨，薛浙南，易 红 ，吕登智

(1.重庆市第十三人民医院皮肤科，重庆 400053；2.重庆医科大学附属永川医院皮肤科，重庆 402160；3.重庆市第三人民医院皮肤科，重庆 400014；4.重庆医科大学公共卫生与管理学院统计学教研究室，重庆 400016；5.重庆市第十三人民医院黄桷坪社区卫生服务中心，重庆 400053)

人免疫球蛋白对老年头面部带状疱疹疗效及外周血中TNF-α的影响

龚 宇1，彭 斌1△，雷山川2，周维康3，钟晓妮4，曾 馨4，薛浙南3，易 红1，吕登智5

(1.重庆市第十三人民医院皮肤科，重庆 400053；2.重庆医科大学附属永川医院皮肤科，重庆 402160；3.重庆市第三人民医院皮肤科，重庆 400014；4.重庆医科大学公共卫生与管理学院统计学教研究室，重庆 400016；5.重庆市第十三人民医院黄桷坪社区卫生服务中心，重庆 400053)

目的 观察人免疫球蛋白对老年头面部带状疱疹后遗神经痛(PHN)及外周血中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响。方法 选择老年(≥65岁)头面部带状疱疹住院患者122例，按系统抽样法分为观察组(52例)和对照组(70例)。对照组予以早期常规综合治疗，观察组在对照组基础上予以静脉滴注人免疫球蛋白治疗，记录两组患者痊愈出院后1、2、3个月的PHN发生率及其疼痛视觉模拟评分(VAS)。选择健康老年人20例作为健康对照组，测定两组患者治疗前、后及健康对照组的血清TNF-α水平。结果 观察组患者出院后1、2、3个月的PHN发生率均明显少于对照组(P<0.05)；治疗后及出院后1、2、3个月VAS评分，观察组均明显低于对照组(P<0.05)；治疗后观察组患者血清TNF-α水平明显低于治疗后的对照组(P<0.01)，且接近于健康对照组(P>0.05)。结论 人免疫球蛋白可减少老年头面部带状疱疹患者的PHN发生并降低其外周血TNF-a水平。

疱疹，带状；治疗结果；并发症；肿瘤坏死因子α；免疫球蛋白类

带状疱疹后遗神经痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹(herpes zoster，HZ)发生后持续疼痛或者疱疹愈合后残留疼痛(持续时间1～6个月)，属于神经病理性疼痛，是HZ最常见、最复杂的并发症。国内研究显示，老年尤其是老年头面部HZ发生PHN最常见，治疗也最为困难[1]。本研究对老年(≥65岁)头面部HZ患者进行早期(皮损形成时间小于或等于4 d)静脉滴注大剂量(>0.25 g/d)人免疫球蛋白，观察其控制PHN发生的效果，并测定患者治疗前、后的血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)的变化水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择在重庆市第十三人民医院的皮肤科、重庆医科大学附属永川医院的皮肤科及重庆市第三人民医院的皮肤科住院治疗的老年(≥65岁)头面部HZ患者122例作为研究对象。(1)入选标准：患者诊断参照《中国临床皮肤病学》[2]制定标准，①有明显的红斑性水疱或大疱，呈明显的带簇性分布；②有明显按神经支配区域分布的痛觉、触觉异常；③疼痛的性质为自发性刀割样或闪电样疼痛或持续性烧灼痛、紧束样疼痛；④皮损局限于头面的一侧，基本不超过正中线。(2)纳入标准：①符合HZ的诊断标准；②年龄大于或等于65岁；③皮损主要分布于头面部，沿三叉神经(≥1支)分布；④皮损形成时间小于或等于4 d；⑤疼痛视觉模拟评分(VAS)≥7分；⑥取得患者知情同意。(3)排除标准：①皮损分布于躯干、四肢的常见HZ及播散型HZ类型；②合并心血管、脑血管、糖尿病及恶性肿瘤、肝肾功能不全、自身免疫性疾病等；③因特殊原因而长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂等；④合并认识功能障碍及精神性疾病等；⑤不能按要求进行或因其他因素不能继续该临床研究。按系统抽样法将122例患者分为观察组52例、对照组70例。观察组：男38例，女14例；年龄65～79岁，平均(67.50±2.60)岁；皮损形成时间1.50～3.50 d，平均(2.50±1.60)d。对照组：男44例，女26例；年龄65～83岁，平均(66.70±2.50)岁，皮损形成时间2.0～4.00 d，平均(3.00±1.20)d。两组患者年龄、性别、皮损形成时间等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另在重庆市第十三人民医院黄桷坪社区卫生服务的年度健康体检的老年人群中，选取20例健康老年人(≥65岁)作为健康对照组，其中男14例，女6例；年龄65～81岁，平均(68.30±1.90)岁，其性别、年龄等资料与观察组及对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组：采用综合常规治疗，即每日静脉滴注阿昔洛韦2.5 mg·kg-1·d-1，分2次静脉注射；肌内注射甲钴胺针剂0.5 mg，1次/天；口服波尼松片10 mg，3次/天；饭后口服吲哚美辛片25 mg，3次/天；外涂阿昔洛韦乳膏1～2 g，3次/天；氦氖激光照射疼痛最严重皮损处(距离50 cm，1次30 min，2次/天)，疗程7～8 d，以皮损水疱全部结痂，疼痛明显缓解即停止治疗。观察组：在对照组治疗的基础上，静脉滴注人免疫球蛋白0.5 g/d，连续应用3 d。全部患者均完成了相应的治疗和随访。健康对照组：仅体检以排除老年基础性疾病，不采用任何治疗。

1.2.2 观察指标 (1)两组患者出院后若发生PHN(未发生PHN的患者无需复诊随访)于出院后1、2、3个月返回原医院接受免费的止痛治疗3～5 d(每次口服洛芬待因缓释片0.6～0.8 g，配合复方利多卡因乳膏1～2 g外擦，外加氦氖激光照射 20～30 min，均2次/天)，同时嘱其避免其他止痛治疗，记录并比较观察组和对照组的PHN患者数量。(2)治疗前、后患者及出院后不同时间PHN患者的疼痛指数评分：采用视觉模拟尺进行VAS,以10 cm为标尺，1 cm代表1分，分10级评判，0分表示完全无痛，10分表示疼痛难忍。记录并比较观察组和对照组治疗前、治疗后(即出院的当天)的VAS评分，以及两组患者出院后1、2、3个月PHN患者的VAS评分。(3)TNF-α的检测：观察组(只有40例进行了检测)和对照组(对应选择40例)均分别于治疗前1 d和治疗疗程(7～8 d)结束后的第1天清晨前后2次空腹采集外周静脉血2 mL，健康对照组(20例)分别于体检期间任意一天清晨及间隔7～8 d后(即间隔相同的治疗时间)的次日清晨空腹采集外周静脉血2 mL 进行TNF-α测定，TNF-α测定采用ELISA双抗体夹心法，步骤按试剂盒(上海宝曼生物科技有限公司，试剂盒产品批号：EK0122，检测范围：8～400 pg/mL)说明进行。

2 结 果

2.1 两组患者PHN发生率比较 观察组患者出院后1、2、3个月的PHN发生率均明显少于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者出院后不同时期的PHN发生情况比较[n(%)]

2.2 两组患者VAS评分比较 治疗前两组患者的VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后及出院后1、2、3个月VAS评分，观察组均明显低于对照组(P<0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后及出院后1、2、3个月VAS评分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组出院后2、3个月比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2、3。

表2 两组患者治疗前后及出院后的VAS评分评分比较分)

a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与同组治疗前比较；c：P<0.05，与同组治疗后比较；d：P<0.05，与同组出院后1个月比较。

表3 重复测量资料方差分析表

Mauchly′s sphericity test:λ=0.013 3，P<0.01。

2.3 两组患者及健康对照组TNF-α水平比较 健康对照组前、后两次TNF-α的检测结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗前的TNF-α的检测结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但两组患者均高于健康对照组(P<0.01)；两组患者治疗后TNF-α水平均低于治疗前(P<0.01)，其中治疗后的对照组明显高于健康对照组(P<0.01)，观察组患者明显低于对照组(P<0.01)，其TNF-α水平接近于健康对照组(P>0.05)，见表4、5。

2.4 两组患者TNF-α与VAS两变量秩相关统计分析 治疗前、后的观察组外周血液TNF-α水平与VAS呈正相关(rs=0.837、0.796,P<0.05)；治疗前、后的对照组外周血液TNF-α水平与VAS也呈正相关(rs=0.815、0.728,P<0.05)。

表4 3组对象不同时间的TNF-α比较

a：P<0.01，与健康对照组比较；b：P<0.01，与同组治疗前/前期比较；c：P<0.01，与对照组同期比较。

表5 混合线性模型固定效应的假设检验结果

3 讨 论

近年来，随着人免疫球蛋白治疗逐渐应用于皮肤科疾病，如过敏性疾病、大疱类皮肤病、结缔组织病、银屑病、性传播疾病及感染性皮肤病，其作用也越来越受到肯定[2]，但人免疫球蛋白治疗HZ及控制PHN的临床报道鲜见。本研究显示，观察组在出院后1、2、3个月的PHN发生率均明显低于对照组，提示早期静脉滴注大剂量人免疫球蛋白联合常规综合治疗可明显减少老年头面部HZ患者的PHN发生。

疼痛(VAS≥7分)是与PHN相关性最大的危险因素[3]，疼痛剧烈的患者，意味着神经组织损伤较重，反之，意味着神经组织损伤较轻，或经治疗后损伤的神经组织修复尚可[4]。Baron[5]研究指出，控制PHN的最佳方法便是控制疼痛。本研究显示，治疗后观察组患者VAS评分明显低于对照组，提示早期静脉滴注大剂量人免疫球蛋白可能有助于缓解疼痛。有研究发现，发生HZ后6个月内的感觉功能改变是影响是否发展成为PHN的关键，即前期的疼痛缓解可抑制后期的疼痛发生[6]。本研究还显示，治疗后及出院后1、2、3个月的4个不同的时间点，观察组及对照组VAS评分均是后期低于前期，并且观察组明显低于对照组，提示早期静脉滴注大剂量人免疫球蛋白不仅在HZ止痛程度上，而且在止痛的时效性上都有显著疗效。

PHN是一种以神经系统的病理改变为基础的神经病理性疼痛，TNF-α作为炎性细胞因子之一，在神经病理性疼痛的发生和维持中起着枢纽性的重要作用[7]。本研究显示，健康对照组前、后两次的TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前的两组患者TNF-α水平均明显高于健康对照组(P<0.01)，与Zhu等[8]的研究结果相一致；治疗后两组患者TNF-α水平均低于治疗前(P<0.01)，对照组患者治疗后的TNF-α水平仍明显高于健康对照组(P<0.01)，观察组治疗后的TNF-α水平不仅低于治疗后的对照组(P<0.01)，而且接近健康对照组(P>0.05)，提示早期应用人免疫球蛋白联合常规治疗，在降低外周血TNF-α水平具有优势。两组患者治疗前、后的外周血TNF-α水平均与VAS呈正相关，提示外周血TNF-α水平与疱疹疼痛程度呈正相关，其水平随着疼痛程度的增加而升高，反之亦然，意味着人免疫球蛋白治疗在降低患者外周血TNF-α水平的同时也能降低PHN疼痛。

PHN治疗困难，主要是其发生机制复杂且不甚清楚，在已知的众多机制中，水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)的潜伏机制是主流结论，其中VZV的免疫逃避机制是该机制研究中的最新发现[9]，而中枢损伤机制则是近年来较为关注的研究领域，即VZV通过直接感染脊髓导致的以中枢神经系统为主要病理损伤在PHN的发生中起了关键的作用。有研究发现，VZV引起的早期免疫炎性反应产生了HZ的神经病理性损伤(脱神经髓鞘)及其相应的HZ和PHN疼痛，而人免疫球蛋白不仅能抑制VZV引起的免疫炎性反应，更具有促进神经髓鞘再生的作用[10-11]。Marcinkiewicz 等[12]的研究发现，人免疫球蛋白含有多种高亲和性抗体，能特异性地结合如白细胞介素(IL)-1a、2、6，TNF-α和干扰素(INF-γ)等细胞因子，并且人免疫球蛋白尚可非特异性增强抑制性T细胞的作用，间接抑制上述细胞因子的产生。

在本研究中，治疗前的两组患者的外周血TNF-α水平基本相等，但均明显高于健康对照组(P<0.01)，两组患者均发生了不同程度的PHN，提示外周血TNF-α水平有可能作为HZ患者发生PHN的早期预警的量化指标之一；而治疗后两组患者均明显低于治疗前的外周血TNF-α水平，而治疗后的观察组更明显低于治疗后的对照组，且接近健康对照组，结合患者外周血TNF-α水平与VAS也呈正相关，提示外周血TNF-α水平有可能成为治疗PHN的疗效评价量化指标之一。TNF-α的人工抑制剂可以选择性地降低实验大鼠神经损伤后的神经内膜的TNF-α水平，从而减轻实验大鼠的神经源性疼痛[13]；而长期抗TNF治疗类风湿关节炎(RA)患者的研究也显示，抗TNF治疗有增加RA患者发生HZ的整体风险，但似乎同时也可降低PHN的发生[14]。TNF-α拮抗剂本身就是治疗各种慢性炎症性疾病的免疫调节剂(不良反应包括感染的增加和病毒的再激活)[15]。

早期、大剂量应用人免疫球蛋白可减少包括老年头面部在内的HZ的PHN发生，但还有许多问题需要解决：(1)需大样本多中心的随机对照研究的进一步验证；(2)寻找达到最佳疗效的不同患者、不同类型HZ的剂量、疗程和治疗频率等；(3)进一步阐明其治疗机制；(4)健康经济学问题，人免疫球蛋白虽然起效快、疗效好、不良反应少，但价格昂贵，故选择治疗方案时应全面综合考虑。

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Efficacy of human immunoglobulin in treating elderly head and facial herpes zoster and effect on peripheral blood TNF-α

GongYu1,PengBin1△,LeiShanchuan2,ZhouWeikang3,ZhongXiaoni4,ZengXin4,XueZhenan3,YiHong1,LvDengzhi5

(1.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing400053,China; 2.DepartmentofDermatology,AffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China; 3.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirdPeople′sHospital,Chongqing400014,China; 4.TeachingandResearchingSectionofStatistics,CollegeofPublicHealthandManagement,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,400016,China;5.HuangjuepingCommunityHealthServiceCenter,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing,400053,China)

Objective To observe the effect of human immunoglobulin on elderly head and facial post herpetic neuralgia (PHN) and peripheral blood TNF-α.Methods One hundred and twenty-two inpatients with PHN aged ≥65 years old were selected and divided into the observation group (52 cases) and control group (70 cases) by the systematic sampling method.The control group was given the early conventional combined therapy,while on this basis the observation group was intravenously dripped by human immunoglobulin.The incidence rate of PHN and pain visual analog scale(VAS) score at 1,2,3 months after recovery discharge from hospital were recorded in the two groups.Other 20 healthy elderly people were selected as the healthy control group.The TNF-α level was determined in the two patients groups before and after treatment and in the healthy control group.Results The PHN occurrence rate at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.05);the VAS score after treatment and at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05);serum TNF-α level after treatment in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.01),moreover which was close to the level in the healthy control group(P>0.5).Conclusion Human immunoglobulin can reduce the PHN occurrence in the old people with head and facial herpes zoster and reduce the peripheral blood TNF-α level.

herpes zoster;treatment outcome;complications;tumor necrosis factor-alpha;immunoglobulins

��·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.018

龚宇(1981-)，主治医师，本科，主要从事老年皮肤性病研究。△

，E-mail:13896280704@163.com。

R752.1+2

A

1671-8348(2017)07-0923-03

2016-09-05

2016-11-23)