姐妹同患Leber's先天黑矇

刘凤茹

（松原市中心医院，吉林 松原 138000）

·病例报告·

姐妹同患Leber's先天黑矇

刘凤茹

（松原市中心医院，吉林 松原 138000）

Leber's先天性黑矇（LCA）是一种婴幼儿发病少见的与遗传有关的致盲性眼病。现报道一例姐妹通过基因诊断为Leber's先天黑矇。突变基因为AIPL1基因，分别来自于父母双方，父亲携带一个隐性致病基因，母亲携带一个相同隐性致病基因，遗传给姐妹成为纯合突变，导致LCA。其父亲、母亲、哥哥之所以未发病，与只携带一个相同隐性致病基因-AIPL1基因而未表达有关。重视产前基因检查，及时发现和处理，为我国优生优育事业造福。

先天黑矇；隐性遗传；基因诊断；AIPL1基因

1 病例资料

患者，女性，3岁10个月。自出生后5月时家长发现患者双眼视力障碍、对于移动物体不能够追随，习惯手指压陷眼球，遂于2015年10月就诊。患者系第二胎，孕6月20天，早产，出生体重1050g，有吸氧史（具体时间不详），否认外伤、手术史。意识清楚，发育正常，智力无低下。有一哥哥和一妹妹，哥哥体健，妹妹2岁6个月。自幼视力差，足月，顺产，出生体重3065g。患儿父母健康，非近亲结婚，生三胎，仅两胎患有此病，家族成员中无类似疾病及其它遗传病病史。眼科检查：双眼视力均为眼前光感，光定位不配合，均不能矫正。双眼压Tn。双眼眶凹陷，眶脂肪萎缩，水平眼球震颤。双眼结膜无充血，角膜透明，KP（-），前方深，Tyn（-），双眼瞳孔等大同圆，直径约4 mm，直接对光反射迟钝。晶状体、玻璃体均无混浊。眼底：视盘边界清，色略淡，视网膜动静脉略细，视网膜在位，中纬部及周边部色素紊乱，呈骨细胞样改变，黄斑中心凹反射存在。闪光视网膜电图（F-ERG）：双眼视杆反应可引出小振幅B波，余各波均未引出明显波形。闪光视网膜诱发电图（F-VEP）：双眼P2峰时尚正常，振幅下降约80%。头颅MR检查提示：未见明显异常。浙江大学医学院基因检测报告提示：长女AIPL1基因exon3检测结果为c.421C＞Tp.Q141X纯合突变；次女AIPL1基因exon3检测结果为c.421C＞Tp.Q141X纯合突变；长子AIPL1基因exon3检测结果为c.421C＞Tp.Q141X杂合突变；父亲AIPL1基因exon3检测结果为c.421C＞Tp.Q141X杂合突变；母亲AIPL1基因exon3检测结果为c.421C＞Tp.Q141X杂合突变。临床诊断：Leber's先天性黑朦（LCA）。

2 讨 论

2.1 诊断要点

根据姐妹病史、临床表现、家族史，结合视网膜电图：各波形不能检出或严重降低和基因诊断，其中基因诊断是金标准。父母各携带一个隐性致病基因，其子携带了一个隐性致病基因所以没有表达，两女均分别携带了父亲的一个隐性致病基因和母亲的一个相同隐性致病基因，两个隐性致病基因表达后发病。

2.2 临床特征

LCA是一种严重的先天性致盲性视网膜营养障碍[1]，出生时或出生后不久即出现的严重视力丧失、眼球震颤、黑矇性瞳孔、畏光、夜盲。眼底改变个体差异较大，可表现为色素沉着、视网膜血管变细、黄斑缺损、视盘水肿，晚期出现骨细胞样或椒盐样色素堆积，少数眼底可无明显异常。姐妹俩的发病年龄较早，均在半岁前。而且眼底视乳头出现萎缩，动静脉变细，视网膜出现了骨细胞样改变。指-眼征是LCA患儿的重要特征，即常用手指或指关节反复按压眼球或眼窝。分析认为，按压眼球可能是刺激视细胞产生亮光感而得到满足的原因[2]，经常按压会造成眼球内陷及眶脂肪萎缩。姐姐有较明显眼球凹陷，与其姐妹经常按压眼球有关。此外，LCA患者可合并有眼部的圆锥角膜、白内障；全身的中枢神经系统、肾、骨骼发育异常，智力障碍等。目前发现姐姐除智力发育迟缓外其它未见异常，妹妹目前发育未见异常。

2.3 发病机制及常见致病基因

LCA目前认为与遗传有关，LCA遗传方式为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传。在致病基因RPE65，RPGRIP1，AIPL1和GUCY2D的治疗上初获成果，需要进一步研究实践。临床表现各异决定其有多种致病机理。研究认为主要以隐性遗传为主，显性遗传少见。TULP1，AIPL1，CABP4，CEP290，CRB1，CRX，GUCY2D，IQCB1，LCA5，LRAT，RD3，RDH12，RPE65，RPGRIP1，SPATA7，IMPDH1和OTx2[3]，以上17个基因与LCA相关。其中CEP290占15%，GUCY2D占12%，CRB1占10%，IMPDH1占8.3%，RPE65占6.0%，AIPL1占5.3%[4-5]，是最为常见的6个基因。本病例由AIPL1基因突变引起，在视网膜中显著表达，其功能涉及视网膜光电信号的传导[6]。AIPL1基因为芳香烃受体样蛋白1是一个由384个氨基酸构成的蛋白，作为光感受器细胞内磷酸二酯酶的分子伴侣，能够增强cGMP-PDE-a的法呢酰化，促进其形成亚单位复合物，使其降低这种法呢酰化作用。研究表明LCA病人无上述基因突变证据来证明其致病原因。

2.4 治疗方向

1997美国媒体报导了首例对LCA病人进行手术治疗，即把RPE65基因通过腺相关病毒载体转入到视网膜色素上皮细胞。LCA基因治疗临床试验的开展为LCA的患者复明带来了希望。2007年，英国和美国的眼科专家成功为9位病人施行了基因治疗，部分患者恢复了有用视力。随着基础医学尤其是分子生物学和遗传学研究的飞速发展，近年来LCA疾病的基因诊断和基因治疗已成为可能，能够认识并治疗该疾病是人类医疗的进步。基因治疗虽然在理论上被视为可行，但需大量的临床实践。

3 展 望

Leber's先天性黑矇，1869年，由德国医生Theodor Leber最早发现，是一种婴幼儿发病少见的与遗传有关的致盲性眼病。世界新生儿的发病率约为2～3/10万，LCA在视网膜变性中约占5%，在儿童先天性双眼盲中约占20%，是儿童致盲的主要疾病之一。LCA患者发病早、致盲率高，给家庭和社会带来了沉重负担。为LCA婴幼儿建立早期临床资料档案，评估愈后，尽可能提供有效的治疗方案，以及不同基因突变可能引发相同临床症状，不同的临床症状可能由一个基因突变引起等一系列问题还有待进一步的探索和研究.基因检查是早期诊断LCA等先天性眼病的重要手段。优生遗传咨询及进行婚前体检是减少遗传性眼病发生的最好方法，特别对于有家族遗传史病人产前检查非常重要。如上述的三个孩子在成立家庭后育子过程中，应预先进行基因检测，以早期筛查LCA患儿，及时发现及时处理，可大大减少遗传病的发生，利于我国优生优育事业的发展。

[1] 魏文斌,陈积中.眼底病鉴别诊断学(第一版)[M].北京:人民卫生出版社,2012

[2] 李 刚,颜少明,卢成戎.Leber先天性黑矇一例.中国斜视与小儿眼科杂志[J].2005,3(13):141-142

[3] Chiang P W,Wang J,Chen Y,et al.Exome sequencing identifies NMNAT1 mutations as a cause of Leber congenital amaurosis.Nat Genet.2012,44:972-974

[4] Lotery,A.J.,Namperumalsamy,Mutation analysis of genes in patients with Leber congenital amaurosis.Arch. Ophthalmol.2000,118:538-543

[5] Anneke I.den Hollander.Leber congenital amaurosis:Genes,proteins and disease mechanisms.Progress in Retinal and Eye Research.2008,27:391-419

[6] 邹 绚.先天黑矇基因型与临床表型的相关性研究[D].北京协和医院,2012.

本文编辑：王雨辰

R774.1

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ISSN.2095-8242.2017.32.6312.02

刘凤茹（1977-），女，吉林省松原市人，本科，副主任医师，研究方向：眼底病的治疗