过度负荷训练影响肠道免疫功能的研究进展

张 敏,叶 路 综述 李 覃 审校

过度负荷训练影响肠道免疫功能的研究进展

张 敏1,叶 路2综述 李 覃2审校

负荷训练；肠道免疫；细胞因子

肠道免疫屏障由肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派伊结和肠系膜淋巴结等肠道组织肠道浆细胞产生的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)共同构成。近年研究发现，剧烈运动或过度负荷训练可引起机体免疫功能抑制，机体所发生的一系列变化容易引发胃肠系统功能及结构变化，导致脱水和能量贮存不足，使受训人员出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲下降等胃肠症状，甚至发生运动性胃肠道综合征，不同程度地影响训练效果或比赛成绩，已成为部队或运动员集训过程中的常见病、多发病，并引起各国军事医学和运动医学专家的高度关注[1,2]。过去人们多把目光集中在参训人员是否吃了不洁食物方面，近年研究显示，过度负荷训练可使受训人员肠道微生态发生变化，可能是引发运动性胃肠综合征的重要病因之一。但目前对于部队过度负荷训练与肠道免疫功能的研究尚处于起步阶段，仍有许多问题亟待进一步研究阐明。因此，笔者对过度负荷训练对肠道免疫功能的影响进行综述，为寻找有效防护策略提供参考。

1 对特异性免疫应答影响

1.1 体液免疫 肠道固有层浆细胞分泌的sIgA是肠道免疫屏障最主要的成分，可通过抑制肠道病菌黏附于肠黏膜上皮表面、中和病毒及毒素、参与介导细菌溶解、吞噬清除等作用，在肠道免疫屏障功能中扮演重要角色，尤其对肠道菌群中的革兰阴性杆菌具有特殊的亲和力，能包被细菌、封闭细菌与肠上皮细胞结合的特异部位，避免其穿透肠上皮发生移位，是阻止细菌移位的重要环节[3]。一旦肠道免疫屏障功能下降，致病菌毒素吸收入血，可使机体处于亚临床炎性反应状态，严重者引发各种肠道感染性疾病。多项研究显示，过度负荷训练可引起肠道黏膜的正常结构和功能发生改变，如小肠黏膜出现断裂、萎缩，小肠上皮细胞内高尔基复合体和粗面内质网扩张、上皮细胞高度水肿、炎细胞浸润、细胞基质疏松化等肠黏膜超微结构改变，肠黏膜固有层分泌sIgA的浆细胞数量显著降低，导致肠道sIgA减少，体液免疫功能下降[4,5]。

此外，正常情况下，健康人群胃肠道内寄居着种类繁多的肠道菌群，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门组成，对肠上皮细胞的生长分化、宿主的营养、代谢、免疫功能的调节，以及保护宿主免受外界侵袭方面等都有重要作用，特别是肠道菌群能够影响肠道B 细胞发育，继而影响sIg A的分泌[6]。同时，sIgA亦能影响肠道菌群，促进肠上皮细胞摄取抗原并将其递呈给肠道相关淋巴组织中的抗原提呈细胞，下调病原体引起的炎性反应[7]。而长期处于过度负荷训练状态时，会导致肠道免疫功能下降，菌群失调使肠道定植抗力下降导致肠内致病菌过度繁殖，肠毒素分泌增加使肠上皮通透性增高，损害肠黏膜屏障，肠腔内细菌及其产物进入肠黏膜固有层，参与肠道疾病的发生发展[8]。有报道显示，空军飞行员常发生消化系统疾病，其原因与高性能战斗机的正加速度导致飞行员过度负荷使肠道免疫屏障功能受损密切相关，具体发生机制可能涉及肠道血流因素引起缺血缺氧损伤，肠道菌群过度增生，产生大量毒素及代谢产物，同时细胞出现厌氧代谢，蛋白酶、氧自由基等造成肠道损伤，黏膜固有层浆细胞sIgA 分泌减少，肠道免疫屏障功能缺损，从而削弱肠道屏障的保护作用[9,10]。通过对橄榄球运动员的研究同样证实，训练能使肠道菌群中厚壁菌门、瘤胃球菌、琥珀酸弧菌科含量增加，拟杆菌门、乳酸杆菌科含量下降[11]。如果过度负荷训练联合低氧环境，则进一步加重小肠组织sIgA含量的减少，更大程度地抑制肠道免疫功能[12]。

1.2 细胞免疫 T淋巴细胞是特异性免疫应答的主要组成细胞，根据其表面某些CD分子表达的情况可分为CD4+辅助性T细胞(helper T cell，Th)和CD8+细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells，CTL)两大类。近年来由于Th和CTL细胞与过度训练负荷之间的关系越来越引起人们的关注。现已明确，CD4+T细胞可分为Th1、Th2、Th17，以及调节性T细胞(Treg)等多种亚型，与肠道菌群相互作用维持肠道免疫内环境的稳态[13]。研究显示，过度负荷训练可导致肠道淋巴细胞的分化和生长微环境紊乱、淋巴细胞再循环受阻，甚至破坏肠系膜淋巴组织结构，引起肠道淋巴细胞凋亡，引起CD4+Th细胞数量及CD4+T/CD8+T比值显著下降，降低肠道细胞免疫功能[5,14]。

2 对非特异性免疫应答的影响

非特异性免疫包括皮肤和黏膜系统、血-脑脊液屏障、胎盘屏障等组织屏障，NK细胞、中性粒细胞、单核吞噬细胞、树突细胞等非特异性免疫细胞，以及补体、细胞因子等免疫分子，其中NK细胞是一类具有细胞毒效应、不受组织相容性复合物传递限制的重要的非特异性免疫细胞，被认为是抵抗感染性疾病的第1道防线。研究发现，不同类型、不同持续时间和不同运动强度的负荷训练对NK细胞有不同影响，尤其是大强度负荷训练能明显抑制NK细胞活性，马拉松运动员在长跑后1.5 h体内NK细胞活性能下降30.7%，但中等强度和短时间(1～10 min) 高强度运动反而使NK细胞活性升高[15]。

另外，过度负荷训练还能引起小肠组织中白细胞介素(Interleukin，IL)-4和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等细胞因子含量显著下降[12]。由于TGF-β、IL-4等Th2型细胞因子能够参与促进B细胞增殖、分化，使B淋巴细胞发生基因重排及类别转换，直接影响sIgA的合成与分泌，或者参与调控B细胞在潘氏结内分化，从而在sIgA的合成分泌过程中发挥重要作用[16]。因此，过度训练负荷可能通过抑制Th2型细胞因子产生进而间接影响机体的非特异性免疫应答。

但是，也有研究指出，长期运动反而激活肠道免疫系统，增加sIgA及IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等细胞因子水平[17]，提示长期运动可能使肠道致病菌数量增加，导致肠道免疫屏障中sIgA发生代偿性升高，打破肠道免疫平衡，并进一步通过活化NF-κB信号通路促进IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子产生；或者通过调控神经-内分泌网络，激活糖皮质激素受体GR通路，增加炎性反应因子分泌，增强肠道氧化应激，促进肠道淋巴细胞凋亡，抑制肠道sIgA产生，导致肠道免疫功能降低[18-20]。造成这种矛盾的研究结果的原因可能与不同负荷训练条件下饮食结构、抗菌药物使用情况以及参训人员的心理状态、精神紧张程度等诸多因素有关。可见过度负荷训练与肠道细胞因子发生交互作用的具体机制仍需进一步研究阐明。

3 展 望

武警部队具有遂行任务多样性、特殊性与突发性的特点，常因超负荷训练造成运动性免疫抑制[21]，特别是过度负荷训练与肠道免疫系统之间的关系已成为近年研究热点，深入探讨其作用机制有助于为更好地防护训练损伤提供新策略，具有较好的研究价值和应用前景。

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(2017-11-30收稿 2017-04-15修回)

(责任编辑 尤伟杰)

武警后勤学院教学研究项目(WHJY201509)

张 敏，本科学历，教授。

300309 天津，武警后勤学院：1.军体教研室，2.病原生物与免疫学教研室

李 覃，E-mail：tanli20042001@163.com

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