高毒力肺炎克雷伯菌的分子致病机制

徐水宝，金嘉琳

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

·综述·

高毒力肺炎克雷伯菌的分子致病机制

徐水宝，金嘉琳

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

肺炎克雷伯菌是一种常见致病菌，根据毒力和致病特点不同，可分为毒力相对较弱的经典肺炎克雷伯菌和高毒力肺炎克雷伯菌。目前，关于肺炎克雷伯菌分子致病机制研究较多且较清楚的主要有荚膜、脂多糖、黏附素和铁载体。这四大类毒力因子在经典肺炎克雷伯菌中也存在，但在高毒力肺炎克雷伯菌中存在的频率更高，并引发不同的免疫应答，从而使高毒力肺炎克雷伯菌具有特征性表型。本文就此进行详细介绍和讨论。

肺炎克雷伯菌；致病机制；毒力因素；高毒力

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae, KP)是革兰阴性杆菌，属肠杆菌科，常存在于自然环境中和动物黏膜表面。根据毒力和致病特点可将KP分为普通肺炎克雷伯菌(classicKlebsiellapneumoniae，cKP)和高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulentKlebsiellapneumonia，hvKP)。cKP是一种条件致病菌，在口腔、皮肤、肠道、医院和医疗设备中常见，主要感染免疫缺陷者或免疫功能低下人群。hvKP首次于1986年在中国台湾地区报道，后越来越多在东南亚地区报道，南非、澳大利亚、欧洲和美国等也有报道[1]。与cKP相比，hvKP常表现为高黏力表型，更易造成健康人群发病，引起危及生命的社区获得性感染，如化脓性肝脓肿、脑膜炎、坏死性筋膜炎、眼内炎、严重肺炎等，临床上称为侵袭综合征，且感染的风险与种族背景相关，以亚洲人多见[1-3]。hvKP常表现为高黏力表型，其分子致病机制有与KP相同的部分，也有特征性的部分。本文分为两部分，第一部分主要介绍KP的分子致病机制，目前研究较多且较清楚的主要有荚膜、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、黏附素和铁载体，且这四大类毒力因子也是导致hvKP具有特征性的主要因素，它们与高毒力之间的关系将在第二部分进行讨论。

1 KP的分子致病机制

1.1荚膜多糖(capsularpolysaccharide，CPS)

1.1.1CPSCPS是一种酸性脂多糖，一般由3～6个糖的重复单元组成,主要通过Wzy聚合酶依赖途径合成[3]。CPS由位于染色体上的cps基因簇编码，cps基因簇全长21～30 kb，包括16～25个基因。cps基因簇中wzi、wza、wzb、wzc、gnd、wca、cpsB、cpsG、galF与CPS合成相关，wzy(orf4)、cpsB、cpsG与CPS聚合相关，wza、wzc、orf5、orf6与装配相关，wzi编码荚膜黏附相关的表面蛋白。这些同源基因对毒力的影响不同。Kwan等对K20型KP的6 个保守基因(galF、acidPPC、wzi、wza、wzb、wzc)进行研究，发现galF和acidPPC缺失对细菌毒力的影响有限，而wzi、wza、wzb和wzc基因缺失对毒力有较明显的影响，使菌株对中性粒细胞吞噬作用和血清敏感性增强[4]。

1.1.2CPS合成相关调控机制CPS合成调控基因研究较多的主要有黏液表型调节基因A(regulator of mucoid phenotype A，rmpA)/rmpA2和黏性相关基因A (mucoviscosity-associated gene A，magA)。近来发现rcsA和rcsB也是荚膜产生的调控基因，但相关研究不多。下面主要阐述rmpA/rmpA2和magA。

rmpA/rmpA2基因：rmpA于1989年首次发现，长636 bp，编码137个氨基酸的蛋白质。1992年发现rmpA2与KP菌株的毒力相关，其长411 bp，编码212个氨基酸的蛋白质。rmpA和rmpA2均属转录调控因子家族，存在于毒力菌株的大质粒上，调控cps转录和CPS合成。虽然rmpA可上调CPS合成，但其与高黏力表型的联系并不是绝对的，大多数高黏力表型的分离株含rmpA，而大多数非高黏力表型不含rmpA。少数rmpA和rmpA2阳性KP表现为非高黏力表型和低毒力，这可能是因为rmpA和rmpA2发生突变[5]。rmpA/A2共有3种等位基因，除以上位于质粒上的两种，还有一种位于染色体，称c-rmpA，但目前认为c-rmpA与cps转录调控关系不大[6]。

magA基因：magA仅存在于血清K1型hvKP质粒上，长1.2 kb，编码Wzy聚合酶[2]。magA被认为是hvKP的重要毒力因子，如果其与位于同一基因簇上的wcaG、rfbP基因缺失，菌株会失去高黏液表型且毒力下降[7]。

1.1.3CPS的免疫逃逸机制CPS的免疫逃逸机制主要有以下几方面[2,6]：①抗吞噬作用。荚膜通过阻断结合和内吞，保护KP免于巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞及树突细胞的吞噬作用。荚膜不仅有阻断作用，其本身组成也有抗吞噬能力，高毒力的荚膜型(如K1、K2)缺乏2, 3-甘露糖结构，而2, 3-甘露糖结构是巨噬细胞表面凝集素的识别点，缺乏后不能被巨噬细胞识别。②抑制早期炎症反应。CPS抗炎效应主要通过抑制呼吸道上皮细胞Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)、TLR4 信号通路和核苷酸结合寡聚化结构域1(nucleotide-binding oligomerization domain containing 1，NOD1)依赖途径抑制白细胞介素8(interleukin 8，IL-8)表达，从而抑制早期炎症反应发生。③抵抗抗菌肽。呼吸道上皮细胞产生的人类β防御素(human β defensin，hBD)是强效抗菌肽，hBD1稳定产生，而hBD2和hBD3则由病原体和前炎症细胞因子诱导产生。大多数抗菌肽具有活性阳离子，而荚膜具有活性阴离子，可中和抗菌肽的作用。一方面游离的CPS可与抗菌肽结合而减少抗菌肽到达细菌表面的数量，保护KP免于抗菌肽作用；另一方面， CPS通过降低TLR依赖的应答反应及促进圆柱瘤基因(cylindromatosis，CYLD)及丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(mitogen-activated protein kinase phosphatase 1，MKP-1)等负性调控因子的表达而减少hBD2和hBD3的表达。④抑制树突细胞成熟。CPS影响树突细胞的成熟，减少pro-Th1细胞因子的产生，如IL-12和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等。这些因子减少会影响未成熟树突细胞的抗原呈递功能，影响T细胞活化和自然杀伤细胞迁移，有助于细菌逃避宿主防御系统。

1.2 LPS

LPS是KP的重要毒力因素，保护细菌免于宿主免疫。其由3部分组成：易变的O抗原分布在最外层，核心多糖将脂质与O抗原相连，高度保守的疏水脂质A分布在细胞膜外。

1.2.1O抗原O抗原由wb基因簇编码合成。wb基因簇含6个保守基因：wzm、wzt、wbbM、glf、wbbN和wbb，但编码序列具有较高的遗传变异性，导致不同O抗原组成差异较大。O抗原可阻止补体C1q和C3b与细菌结合，抑制补体途径激活，阻止补体膜攻击复合物裂解细菌的作用。具有完整O抗原的“光滑LPS”有助于抵抗补体杀伤作用，而O链部分缺失的“粗糙LPS”对补体杀伤作用较“光滑LPS”敏感，表明O抗原有阻止补体杀伤的作用[2]。

1.2.2核心多糖KP的LPS核心多糖由wa基因簇编码合成，分成两种：1型核心多糖和2型核心多糖。这两型wa基因簇只有2个基因不同：1型有wabI和wabJ, 2型有wabK和wabM。主要结构差异在于双糖GlcN-(1,4)-GalA的葡萄糖胺基 GlcN：2型GlcpN 残基在O-4位点被双糖β-Glcp(1-6)-α-Glcp(1)替代，而1型在O-6位点被Kdo残基或 α-Hep(1-4)-α-Kdo(2)替代[2]。研究显示，LPS核心多糖合成酶基因(waaC、waaF、wabG、wabG)发生单基因突变，核心多糖合成减少，定植能力大大降低。此外，核心多糖有助于KP抵抗肺泡巨噬细胞的吞噬作用[8]。

1.2.3脂质A脂质A是一种潜在的有效炎症激活剂，在细胞质中合成，然后由转运体MsbA转运至外膜固定。在脂质A转运过程中，各种修饰酶对其进行修饰，使其失去炎症激活作用，有助于抵抗宿主天然免疫，尤其是抵抗抗菌肽的作用[2]。修饰酶基因突变会导致KP毒力衰减。此外，在肺部感染中，脂质A有助于KP抵抗肺泡巨噬细胞的吞噬作用。以上研究表明脂质A也与菌株毒力相关，但目前尚未发现其在hvKP中是否具有特征性。

1.3 黏附素

黏附素是KP定植的重要因素，分菌毛和非菌毛型。目前发现的主要有1型菌毛(type 1 pili，T1P)、T3P、Kpc菌毛、KPF-28菌毛、ECP和CF29K等[1,3]。相对于其他黏附素，T1P和T3P研究较多且较清楚，下面主要介绍这两种菌毛的合成与作用机制。

1.3.1T1P和T3PT1P和T3P合成机制：T1P由fim基因簇编码，其结构蛋白基因为fimA、fimF、fimG、fimI，调节蛋白基因为fimB、fimC、fimK，胞质伴侣素基因为fimC，黏附蛋白基因为fimH，外膜引导蛋白基因为fimD。fim基因表达由一种可逆的DNA元件fimS调控，KP中fimS调控fim基因表达的机制与大肠埃希菌相似，为双向调节，能允许或阻止fim基因转录[6]。T1P主要由fimA编码的FimA亚基组成，尖端为fimH编码的 FimH[9]。KP 的fimK基因是大肠埃希菌没有的，N端有DNA结合区，可特异性与fimA上游启动子结合，刺激fimA转录[10]。fimK基因还编码磷酸二酯酶，调节环二鸟苷酸(cyclic diguanylate，c-di-GMP)的细胞内水平，c-di-GMP是重要的第二信使，其细胞内浓度可影响细菌毒力因子产生[6]。T3P由mrk基因簇编码，其结构蛋白基因为mrkA、mrkF，调节蛋白基因为mrkJ、mrkI、mrkH，胞质伴侣素基因为mrkB，黏附蛋白基因为mrkD，外膜引导蛋白基因为mrkC[6]。T3P的主要结构成分为MrkA，其尖端为MrkD[11]。

T1P和T3P作用机制：T1P对甘露糖敏感，通过黏附素FimH可介导细菌与宿主细胞中含甘露糖的受体结合[8,10]。T1P在KP尿道感染中起重要作用，有助于KP侵入膀胱细胞，在膀胱表面形成生物膜。但T1P在肠道和肺部受环境限制，因此对KP的肠道和肺部定植无明显作用[2]。有研究则认为T1P对KP的影响可能是消极的，T1P可放大巨噬细胞和中性粒细胞对KP的吞噬作用，且其FimH亚基与免疫细胞结合后可增强免疫细胞活性，从而增加宿主对KP的清除作用[3]。T3P的主要结构成分为MrkA，主要与非生物表面(如医疗设备)结合；尖端MrkD主要与细胞外基质(如受损的组织表面)结合[11]。T3P与肺部感染密切相关。肺部感染有两种方式[3]: MrkA直接结合到非生物表面，介导KP黏附到气管内导管；MrkD结合到胶原质或支气管细胞衍生的细胞外基质表面。虽然T3P也可结合到膀胱上皮细胞，但似乎与泌尿道感染无明显相关作用[2-3]。

1.3.2其他黏附素Kpc菌毛由kpc基因簇编码，其结构蛋白基因为kpcA、kpcI，胞质伴侣素基因为kpcB，黏附蛋白基因为kpcC，外膜引导蛋白基因为kpcD。kpc基因表达由一种方向可逆的DNA元件kpcS调节，如同fimS一样具有双向调节作用。研究发现，kpcABCD异源表达的大肠埃希菌重组细菌的生物膜形成能力增强，提示Kpc菌毛可能有助于生物膜形成[2]。

KPF-28菌毛长、薄、柔软，直径4～5 nm，长0.5～2 mm，主要由相对分子质量为28 000的丝束蛋白聚合而成。目前KPF-28菌毛相关研究不多，基因表达机制尚未阐明。有研究表明，KPF-28主要结构基因位于编码CAZ-5/SHV-4 β-内酰胺酶的R质粒上，有助于KP黏附人类Caco-2 细胞，这可能是KP在肠道的一个定植因素[2]。

ECP主要由染色体ecpRABCDE操纵子编码，主要由亚基EcpA组成。ECP在KP中存在率较高，有助于其黏附于宿主表皮细胞，在生物膜形成中起重要作用[10]。

CF29K由基因cf29A编码，位于R质粒，可介导细菌黏附于Caco-2细胞和小肠407细胞；CF29K与致泻性大肠埃希菌CS31-A黏附蛋白相同，均属于K88黏附素家族。有数据表明，CF29K可能就是CS31-A基因决定簇从大肠埃希菌转移到KP后的产物[12]。

1.4 铁摄取系统

铁是细菌新陈代谢的必需辅助因子，作为氧化还原催化剂参与氧和电子运输过程[13-14]。细菌与宿主竞争铁的能力越强，生长代谢越快，毒力越强。KP有多种铁摄取系统，目前推断有12个，分为四大类：Fe2+转运体FeO、ABC转运体、血红素载体系统和铁载体系统，但这些系统的功能尚未完全阐明[2]。下面主要介绍目前研究较多的铁摄取系统——铁载体。

铁载体是一种可结合三价铁离子并将铁离子供给细菌的低分子物质。铁载体与铁离子结合形成铁-铁载体螯合物，这种螯合物接触到细胞膜上的铁载体受体蛋白，通过ABC转运蛋白进入细胞，易被细菌吸收[14]。多种细菌通过这种途径摄取铁。研究发现，如果KP参与铁转运系统的基因发生突变，细菌获铁能力下降，毒力减弱，表明了获铁能力对KP毒力的重要性[6]。KP主要有4种铁载体：肠杆菌素(enterobactin)、沙门菌素(salmochelin)、耶尔森杆菌素(yersiniabactin)、气杆菌素(aerobactin)。

1.4.1肠杆菌素肠杆菌素是一种典型的铁载体，是由三酚醛组成的儿茶酚型分子，参与三价铁摄取，形成三价铁肠杆菌素复合物，与外膜受体结合[6]。与其他已知铁螯合剂相比，肠杆菌素对铁的亲和力最高，但其受宿主分泌的脂质转运蛋白2抑制。脂质转运蛋白2竞争性夺取铁-铁载体螯合物中的铁离子，从而阻止肠杆菌素的摄铁作用[13]。肠杆菌素由位于染色体上的entABCDEF基因簇编码，而fepABCDG基因簇编码介导肠杆菌素转运的蛋白，如fepA编码特异性摄取受体FepA，KP感染中fepA表达上调，提示肠杆菌素功能上调[3,12]。

1.4.2耶尔森菌素耶尔森菌素因首次在耶尔森菌中被发现而命名，由irp基因编码合成，其转运体由ybt和fyu基因编码，摄取受体由ybtQ编码[15]。耶尔森菌素在贫铁条件下通过激活外膜蛋白 FyuA 来促进生物膜形成[8]。耶尔森菌素作用不被宿主脂质转运蛋白2抑制，因此含耶尔森菌素的KP在肺部感染中呈高载量，引起肺部感染。此外，耶尔森菌素可通过阻断活性氧的产生而间接降低宿主天染免疫细胞的杀菌能力[8]。耶尔森菌素在cKP中的存在率<18%，而在hvKP中达90%[16]。

1.4.3沙门菌素沙门菌素是肠杆菌素经c-葡糖基修饰形成。修饰基因位于含iro基因簇的染色体或质粒上，这种修饰可阻止沙门菌素与脂质转运蛋白2结合，从而避免脂质转运蛋白2对细菌铁摄取的干扰作用，保持细菌良好的获铁能力，增强毒力。沙门菌素在cKP中的存在率为2%～4%，而在hvKP中达90%以上[16]。

1.4.4气杆菌素气杆菌素结构与肠杆菌素不同，是一种柠檬酸异羟肟酸铁载体。其与耶尔森菌素和沙门菌素一样，不被脂质转运蛋白2抑制[6]。与耶尔森菌素一样，气杆菌素也可通过阻断活性氧的产生而间接降低宿主先天免疫细胞的杀菌能力[8]。气杆菌素由基因簇iucABCD编码合成，其转运体由iutA和rmpA编码[3]。气杆菌素在cKP中的存在率约为6%，而在hvKP中达93%～100%[16]。

1.5 其他毒力因子

除以上四大类毒力因子外，近期有研究提出了KP的新毒力因子，包括外膜蛋白、孔蛋白、外排泵、尿囊素代谢等。目前，关于这些毒力因子与KP毒力之间关系的研究进展不多，简单介绍如下。

1.5.1外膜蛋白KP常见的外膜蛋白包括外膜蛋白A(outer membrane protein A，OmpA)、肽聚糖相关脂蛋白(peptidoglycan-associated lipoprotein，PAL)和胞壁质脂蛋白(Braun’s lipoprotein，Lpp)。PAL和Lpp相关研究非常少，有研究发现PAL和Lpp合成基因缺失会降低细菌的适应性[2-3]。下面主要介绍OmpA。

OmpA是革兰阴性菌的主要外膜蛋白，在大肠埃希菌中很常见。KP的OmpA通过核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、p38和p44/42依赖途径，阻止气道上皮细胞活化，从而减轻气道上皮细胞介导的炎症反应。OmpA有助于KP抵抗天然免疫反应，若OmpA丢失，KP对抗菌肽变得敏感；也有助于抵抗肺泡巨噬细胞的吞噬作用。

1.5.2孔蛋白KP产生两种主要外膜孔蛋白 OmpK35 和OmpK36，亲水分子可通过孔蛋白扩散到细菌[3,8]。OmpK35/36缺失时，KP可表达选择性孔蛋白KpnO和OmpK26。急性全身感染小鼠实验显示，OmpK36、KpnO或OmpK26任何一种外膜孔蛋白丢失均导致KP毒力减弱；而OmpK35丢失对毒力无明显影响[2]。 OmpK36可能有助于菌株抗吞噬作用，OmpK36丢失使KP对巨噬细胞敏感性增加，毒力减弱。

1.5.3外排泵外排泵AcrAB有助于KP将抗菌药物(如喹诺酮类、β-内酰胺类)和宿主衍生抗菌剂(如人类支气管肺泡灌洗液中的抗菌剂和人类抗菌肽)外排，在KP抵抗宿主天然免疫反应中起重要作用。肺部感染小鼠模型显示，acrB缺失的KP变异株对抗菌肽HBD-1、HBD-2更敏感，肺内细菌载量明显降低，表明AcrB有助于KP抵抗抗菌肽作用，增强细菌的肺内生存力[2-3]。

1.5.4氮源利用尿素酶是尿素酰胺水解酶，催化尿素水解产生氨和氨基甲酸酯，再自发分解产生氨和碳酸，最终使局部环境的pH值增加[17]。尿素酶主要与氮废物再循环和氮同化相关，许多肠道病原体包括KP产尿素酶，降解尿素为氮和二氧化碳，为细菌生长提供氮源。尿素酶由操纵子ureDABCEFG编码，主要结构亚基为UreA、UreB和UreC，镍结合蛋白为UreD、UreE、UreF和UreG，协助镍离子结合至尿素酶激活位点[2]。研究认为尿素酶在尿路感染中有重要意义，尿素水解使局部pH值升高，无机盐沉淀，导致感染性结石形成。尿素酶在KP毒力和致病机制中的作用还有待进一步研究，目前证据显示其在细菌毒力中的作用是有限的[6,17]。

2 hvKP的分子致病机制

2.1 CPS

2.1.1CPS数量CPS是目前为止研究较清楚的毒力因子。有荚膜的菌株毒力明显比无荚膜者高，荚膜多者毒力比荚膜少者高。hvKP所含CPS数量比cKP更多，毒力也往往更强。Fung 等将系列稀释的细菌菌液注射至小鼠腹腔,观察并记录小鼠存活情况,计算半数致死量。结果显示，同样的K1型hvKP菌株，野生型菌株的半数致死量<10 CFU,而荚膜缺失突变株的半数致死量>1×106CFU,证明了CPS的毒力作用[18]。

2.1.2CPS类型不同荚膜血清型对毒力的影响不同。根据CPS抗原(K抗原)分类，cKP有超过70个荚膜血清型；而hvKP主要有8种血清型——K1、K2、K5、K16、K20、K54、K57 和KN1，其中以K1、K2最常见，在侵袭性感染中致死率也比其他型高[4,6-7]。高毒力的荚膜型(如K1、K2)缺乏2,3-甘露糖结构，该结构是巨噬细胞表面凝集素的识别点，缺乏这些序列的菌株不能被巨噬细胞识别，从而有助于逃逸宿主的免疫反应。Clegg等认为，几乎所有引起肝脓肿的高毒力菌株均为K1、K2型[6]。王丽凤等对2010—2014年北京3家教学医院肝脓肿病例进行回顾性研究，发现引起肝脓肿的hvKP以K1型为主(53.9%)，其次为K2型(32.2%)[7]。Guo等研究发现，大部分(75%)K1型hvKP与肝脓肿相关，K2型hvKP引起的侵袭性感染类型更多样化[19]。Ko等则提出，K1型常与播散性化脓性感染相关[4]，当K1和K2抗原发生突变，hvKP失去对中性粒细胞吞噬和肝脏清除作用的抗性，毒力减弱，一般不引起脓肿形成[20]。

2.2 LPS

2.2.1O抗原KP至少有9种O抗原血清型(O1、O2、O2ac、O3、O4、O5、O7、O8和O12)[2,6]，其中O1是hvKP最常见的O抗原血清型。O1由半乳聚糖Ⅰ和半乳聚糖Ⅱ组成，在引起肝脓肿的hvKP菌株中O1型高达90%，比cKP中的存在率高很多[21]。O1血清型菌株比非O1型菌株抗补体能力强。败血症小鼠模型和肝脓肿小鼠模型显示，hvKP的O1抗原在毒力方面有重要作用，它抵抗血清杀伤作用，促进细菌在血液中播散和在内脏器官定植。在肺炎小鼠模型中，hvKP LPS与肺部感染无直接相关性，但其O1抗原可促进细菌在血液中播散，形成菌血症，增加致死率。在尿路感染小鼠模型中，hvKP的O5抗原有助于细菌黏附于尿路上皮细胞和在尿道定植[2]。

2.2.2核心多糖核心多糖有助于hvKP定植于宿主，并抵抗肺泡巨噬细胞的吞噬作用。hvKP主要合成2型核心多糖，腹腔感染小鼠模型显示当2型核心多糖被1型核心多糖替代后，菌株毒力降低[2,8]。

2.3 黏附素与生物膜形成

黏附素与生物膜形成相关。生物膜可增强菌株对宿主的防御作用和对抗生素的抵抗作用，从而增强细菌毒力。cKP和hvKP均可形成生物膜，但研究发现hvKP比cKP生物膜形成增加，但机制尚不明确。在研究一种hvKP菌株 NTUH-K2044时发现，生物膜可促进细菌肠道定植和侵袭，提示生物膜形成增加是hvKP毒力增强的重要因素。

2.3.1T1P和T3P研究报道T1P和T3P在生物膜形成中的作用不同，大多数认为T3P起主导作用，但近期有研究提出T1P和T3P在生物膜形成中均非常重要，导致差异的原因可能是评估生物膜形成的方法不同[6,11]。hvKP中，T1P和T3P主要通过生物膜形成增加，促进细菌定植与侵袭，从而增强菌株毒力。

2.3.2Kpc菌毛和CF29KKpc菌毛和CF29K在cKP和hvKP中均存在，在hvKP中的存在率更高。提示这两种黏附素可能与菌株高毒力相关，但毒力增强机制尚未阐明，可能与生物膜形成增加有关。

2.4 获铁能力

hvKP比cKP分泌数量更多、活性更强的铁载体[22]。肠杆菌素在cKP与hvKP中的存在率无明显差异，也无明显增强毒力作用。而耶尔森菌素、沙门菌素和气杆菌素在hvKP中的存在率显著高于cKP。耶尔森菌素在cKP中的存在率<18%，而在hvKP中达90%；沙门菌素在cKP中存在率为2%～4%，而在hvKP中达90%以上；气杆菌素在cKP中的存在率约为6%，而在hvKP中达93%～100%[16]。Guo等在95.0%的K1型和97.5%的K2型hvKP分离株中发现了气杆菌素，且高黏力表型菌株中气杆菌素阳性率显著高于非高黏力表型菌株[19]。耶尔森菌素、沙门菌素和气杆菌素不被宿主脂质转运蛋白2抑制，所以含这3种铁载体的菌株毒力较强，尤其是气杆菌素可显著增强hvKP毒力。有研究表明，气杆菌素可使hvKP毒力增加100倍[7,23]。

3 结语

肺炎克雷伯菌是临床常见条件致病菌，其耐药性的产生和处置是困扰临床的主要问题。近年来出现的hvKP是一个新问题，其临床危害严重，越来越受重视。研究发现，荚膜、LPS、菌毛及铁载体是造成hvKP明显有别于cKP的主要毒力因子，且到目前为止，在基因水平并没有发现新的致病基因存在，只有这些毒力因子分布频率的差别。hvKP的毒力机制尚未阐明，需进一步研究。

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. JIN Jialin, E-mail：jinjialin@fudan.edu.cn

MolecularpathogenesisofhypervirulentKlebsiellapneumoniae

XU Shuibao, JIN Jialin

DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

In practice,Klebsiellapneumoniae(K.pneumoniae) can be divided into classicK.pneumoniaeand hypervirulentK.pneumoniaewith higher frequency of existence and characteristic performance of characterized virulence factors, such as capsules, lipopolysaccharides, adhesins and siderophores. Current research and clinical progresses on hypervirulentK.pneumoniaeand associated virulence factors were reviewed and discussed.

Klebsiellapneumoniae; Pathogenesis; Virulence factor; Hypervirulence

上海市自然科学基金(14ZR1404500)

金嘉琳

2017-03-15)