利福平导致严重血小板减少1例

朱振华，王锦艳，郭永琳，张瑞卿

宁夏回族自治区第四人民医院消化科，银川 750021

·病例分析·

利福平导致严重血小板减少1例

朱振华，王锦艳，郭永琳，张瑞卿

宁夏回族自治区第四人民医院消化科，银川 750021

利福平主要用于结核病的治疗，能引起血小板减少等不良反应。本病例使用利福平后出现严重血小板减少，血小板下降至4×109/L，立即停用利福平并输注血小板后血小板恢复正常。因此，在利福平使用过程中应密切观察病情，监测血常规、肝肾功能等，及时发现不良反应，必要时立即停药，并对血小板明显下降者(<30×109/L)给予补充血小板等治疗。对明确由利福平引起血小板减少者，治疗时应不再使用该药，以避免药物不良事件的发生。

严重血小板减少；不良反应；利福平

我国结核病的发病率较高，可累及多个脏器，给国民健康带来了极大危害。利福平作为临床一线抗结核药物之一，常引起肝功能受损、胃肠道反应、肌病、休克、血小板减少等不良反应[1]。本文报道1例利福平治疗结核性胸腹膜炎患者引起的严重血小板减少。

1 病例资料

患者，女，21岁，农民，主因“低热、盗汗、腹痛1周，咳嗽2 d”于2016年10月27日收入宁夏回族自治区第四人民医院(以下简称本院)消化科。

2016年10月20日，患者受凉后出现低热、盗汗，以午后为主，腹部胀痛，无头痛、头晕，无胸闷，稍感气短，无流涕，自服抗感冒药物治疗(具体药物名称及剂量不详)，低热好转，仍有腹痛、腹胀，稍感气短，就诊2 d前出现腹痛明显，咳嗽，无痰。于当地医院行腹部计算机断层扫描(computed tomography，CT)，提示：胸腔积液；腹腔积液，腹膜腔内弥漫性粘连，考虑腹膜炎；建议至本院进一步诊疗。2016年10月27日，患者就诊于本院，门诊以“结核性腹膜炎？”收住消化科。病程中，患者无胸闷，无恶心、呕吐，无头痛、头晕，饮食、睡眠尚可，大小便正常，体重减轻约2 kg。

患者平素体健，无糖尿病等自身免疫性疾病史，无肝炎、结核等疾病史，预防接种史不详，无外伤、手术史，无输血史，无药物及食物过敏史。

体温：36.5 ℃；脉搏：80次/min；呼吸：19次/min；血压：120/80 mmHg。神志清，精神可，浅表淋巴结无肿大。双下肺叩诊呈浊音，右侧明显，双下肺呼吸音低，两肺未闻及干、湿性啰音。腹壁柔韧感明显，腹部压痛阳性，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阳性，肠鸣音4次/min，双下肢无凹陷性水肿。

血常规：白细胞3.84×109/L，血红蛋白102 g/L，红细胞4.0×1012/L，血小板165×109/L；乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒抗体均阴性；生化全套：肝肾功能未见异常，IgG、IgA、IgM值均在正常范围；凝血7项：均正常；血清腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)34.5 U/L，C反应蛋白27.85 mg/L，红细胞沉降率37 mm/h；血结核抗体弱阳性；结核菌素试验阳性；肿瘤5项：糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)434.2 U/mL，CA153 45.80 U/mL，其余正常。腹部彩超：腹腔积液；胸腔彩超：双侧胸腔积液；胸部CT：双侧胸腔积液，右下肺膨胀不全。

诊疗经过：局部麻醉下行双侧胸腔及右侧腹腔闭式引流术，查胸腔积液，抗酸杆菌阴性，结核抗体阳性，脱落细胞中未见肿瘤细胞。胸腔积液生化：总蛋白48.2 g/L，乳酸脱氢酶539 U/L，葡萄糖5.3 mmol/L，氯103.2 mmol/L，ADA 49.4 U/L。胸腔积液常规：白细胞2.121×109/L，红细胞7×109/L，单核细胞百分比94.7%，多核细胞百分比5.3%，体液总有核细胞2.17×109/L，黄色浑浊，李凡他试验阳性。

依据病史、症状、体征及辅助检查，诊断考虑为：结核性腹膜炎；结核性胸膜炎；多浆膜腔积液。

经患者及家属同意后，行诊断性抗结核治疗，给予5%葡萄糖注射液500 mL加注射用利福平(重庆华邦制药有限公司，国药准字H20041320)0.45 g静脉滴注，每日1次；5%葡萄糖注射液250 mL加异烟肼0.3 g静脉滴注，每日1次；乙胺丁醇0.75 g口服，每日1次；吡嗪酰胺0.5 g口服，每日3次。第5天胸、腹腔彩超复查：胸、腹腔积液明显减少，分别腔内注射阿米卡星注射液0.2 g加异烟肼注射液 0.2 g，隔日1次(共3次)。第7天复查血常规：白细胞3.8×109/L，红细胞4.0×1012/L，血小板158×109/L。第10天患者双下肢出现散在出血点，诉无其他不适。急查血常规：白细胞 3.89×109/L，红细胞3.9×1012/L，血小板4×109/L(连续复查3次)；凝血7项：正常；生化：谷氨酸氨基转移酶 50.3 U/L，其余正常，IgG、IgA、IgM值均在正常范围；7项抗核提取物抗体测定均阴性，抗核小体抗体测定阴性。患者除双下肢可见散在出血点外，无其他不适症状。

依相关检查综合分析：考虑抗结核药物所致血小板减少，利福平的可能性最大。谨慎考虑后，立即停用所有抗结核药物并输注同型冰冻血小板10 u治疗。第2天查血常规：血小板62×109/L，白细胞3.9×109/L，红细胞3.91×1012/L。第3天双下肢出血点消退，查血小板147×109/L，白细胞3.87×109/L，红细胞3.94×1012/L。继续给予异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺口服(用法同前)，左氧氟沙星0.5 g静脉滴注，每日1次，密切观察病情变化。第3、7天血常规及肝肾功能复查均正常，继续治疗1周。胸腔彩超：双侧胸腔未见明显积液；腹腔彩超：腹腔积液少量，先后拔出引流管。复查血常规：白细胞3.83×109/L，红细胞3.96×1012/L，血小板162×109/L；肝肾功能、电解质、血糖未见异常；肿瘤5项中CA125 36 U/mL，CA153 27.80 U/mL。出院后，继续口服抗结核药物(异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星)治疗。以上结果表明，该患者血小板减低为利福平所致, 立即停用利福平并输注血小板后血小板恢复正常。

2 讨论

药物在进入人体后，主要通过改变机体内某些生物、生理过程来治疗疾病，难免会带来一些不良反应。结核病的治疗也不例外。虽然使用利福平(0.45 g/d)引起血小板减少临床常见[2-5]，但本病例仍有供临床医护人员参考的意义，特别是针对基层医疗条件相对差的医护人员。

2.1 正确分析实验室检测结果

抗酸杆菌检测、结核菌素试验、结核抗体测定及结核分枝杆菌培养在结核性疾病诊断中特别重要，胸膜活检、胸腔积液细胞学及生化检查是胸腔积液病因诊断的常用方法[6]。对不能明确诊断者，个别阳性结果具有重要诊断价值，如ADA在结核性胸、腹腔积液中有很高的活性，往往>45 U/L，ADA诊断结核性胸腔积液的阳性率高达86%～98%[7]，应注意ADA水平的变化。正常情况下，CA125贮存于细胞内，并不进入血液。当组织细胞遭受炎症或肿瘤等刺激后，胞内合成的CA125增多，释放入血，可导致胸、腹腔积液等体液中CA125含量明显升高[8]。一般认为，肿瘤指标如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA125、CA153对于良恶性胸、腹腔积液有较高诊断价值，但不排除结核性疾病等引起的增高。本病例治疗前后CA125、CA153水平发生明显变化。

2.2 明确利福平引起血小板减少的原因

利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物有抗菌活性。其对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌在宿主细胞内外均有明显杀菌作用，主要用于结核病的治疗。利福平是一种半抗原，进入血液后，刺激人体产生抗体，然后与抗体结合形成复合体抗原，并附着于血小板的表面，使血小板破坏更快。一般没有炎症时，利福平与抗体结合物很快被清除[9]。利福平对维生素K依赖因子和非维生素K依赖因子均有影响，还妨碍维生素K的摄入、合成、吸收，口服后可杀灭或抑制肠道内某些正常菌群，如大肠菌群，而大肠菌群在合成维生素K中起主要作用，还影响维生素K的转化作用[10]，因此使用利福平可引起出血。

2.3 规范应用抗结核药物

对结核病患者进行规范化抗结核治疗是控制结核病的关键。但合并用药数量与不良反应的发生率呈明显正相关，药物品种越多越容易发生不良反应[11]。间歇化疗时血小板减少易出现[12]，大剂量间歇使用利福平时血小板降低更快，因此应避免大剂量间歇使用[13]。抗结核药物中引起血小板减少的药物以利福平常见。 Lee等[14]也报道过1例异烟肼导致血小板减少症。本病例联合采用静脉滴注、口服及腔内注射抗结核药物，可能加重了利福平的不良反应，虽然目前尚无相关文献报道，但应引起临床警惕。

2.4 保证用药安全，及时处理不良反应

治疗前，应尽可能加强患者及其家属对抗结核药物不良反应的认识，必须签署抗结核治疗协议，询问患者用药史及有无药物、食物过敏史。在利福平使用过程中，密切观察患者临床症状及体征，及时监测血常规、肝肾功能等，尤其是治疗1个月内的前2周；及时发现不良反应，必要时立即停药，给予抗过敏、糖皮质激素、丙种球蛋白及输注血小板治疗。本病例血小板下降至4×109/L，临床上少见报道，在停用利福平、单纯输注同型冰冻血小板10 u治疗后血小板恢复正常。

综上所述，利福平治疗结核病会使血小板减少且可能在短时间内骤降。虽然立即停用利福平和(或不)经过治疗后血小板能恢复正常，但仍可能给患者带来极大的危险性及增加经济负担。因此，对血小板明显下降者(低于30×109/L)给予补充血小板等治疗。对明确由利福平引起血小板减少者，治疗时应不再使用该药，以避免药物不良事件的发生。

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. ZHU Zhenhua, E-mail: 2030924088@qq.com

Casereportofaseverethrombocytopeniacausedbyrifampicin

ZHU Zhenhua, WANG Jinyan, GUO Yonglin, ZHANG Ruiqing

DepartmentofGastroenterology,TheFourthPeople’sHospitalofNingxiaHuiAutonomousRegion,Yinchuan750021,China

Rifampicin is mainly used for the treatment of tuberculosis. Early studied indicated it can cause adverse reactions such as thrombocytopenia in clinical applications, and we reported a severe thrombocytopenia in this case. Following the use of rifampicin, patient’s platelet count decreased to 4×109/L. After immediate withdrawal of rifampicin plus other treatments, platelet count returned to the normal. The case suggested that in the process of rifampicin treatment, side effects should be closely observed. Routine blood biochemical examination, liver and kidney function should be monitored. When platelet count significantly decreased (less than 30×109/L), rifampicin should be withdrawn immediately, and supplementary treatment such as platelet infusion should be given, and rifampicin should not be administered to such patients any more.

Severe thrombocytopenia; Adverse reaction; Rifampicin

朱振华

2017-02-21)