肠道菌群与相关疾病

曹蕾，吴健

复旦大学基础医学院病原生物学系，上海 200032

·特约专稿·

肠道菌群与相关疾病

曹蕾，吴健

复旦大学基础医学院病原生物学系，上海 200032

近年来肠道菌群的研究发展迅速，肠道菌群对宿主消化、代谢和免疫功能的影响逐渐被人们所熟知并重视。大量研究提示，肠道菌群的改变可能引发代谢、肝脏和肠道等方面的多种相关疾病。因此，研究肠道菌群对宿主健康及疾病的影响尤为重要，也能为预防和治疗肠道菌群相关疾病提供建议。

肠道菌群；宿主健康；代谢性疾病；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；炎症性肠病

近年来，肠道菌群的重要性受到越来越多科学家的重视。随着研究的深入，人们逐渐认识到肠道菌群很可能是人体免疫力产生的源泉之一。机体与肠道微生物的相互作用，影响着整体免疫水平。而肠道微生物的种类、数量、分布及其功能也受多种因素的影响，包括生活方式、饮食习惯、卫生条件和药物等。肠道菌群的失调将引发代谢、肝脏、肠道等多种相关疾病。因此，肠道菌群与宿主健康和相关疾病的关系，以及如何维持肠道菌群的健康与稳定日益受到关注，已成为不同学科的重点和前沿[1]。

多项研究发现，几乎所有慢性疾病的进程均与肠道菌群密切相关。肠道菌群可能通过影响宿主信号的传递诱发代谢综合征、甲状腺病变、中枢神经系统等疾病，甚至肿瘤。耶鲁大学研究团队发现，小鼠肠道菌群改变会导致其肥胖和肝脏疾病，且这种改变具有“传染性”。近年来有研究报道，肠道细菌可参与塑造大脑结构，影响人们的情绪、行为、感知，这一发现为揭示大脑功能与疾病的关系开辟了一条新思路[2]。也有学者对肠道菌群的作用抱质疑的态度。鉴于不同研究团队对肠道菌群与疾病的关系持不同态度，本文总结了肠道菌群与代谢、炎症、肝脏及肠道疾病关系的研究现状，并评估以纠正肠道菌群为主导治疗的可行性及疗效。

1 肠道菌群

肠道菌群特指定植于人体消化道(即从口腔到结肠)的所有细菌，其种类超过5 000种，总数100万亿个[3]。主要分为4个门类：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门。这些细菌有助于人体食物消化、合成维生素、刺激免疫系统，与肠黏膜一起构成重要的生理屏障，抵抗病原体的侵袭。肠道菌群按作用分为有益菌、有害菌和中性菌三大类，各自种类和数量处于动态平衡状态，受宿主年龄、性别、种族、饮食习惯和遗传因素等影响[4]。肠道菌群的数量和构成受多种因素的调节，包括宿主自身因素(肠道酸碱度、胆汁及消化酶分泌、肠道蠕动、黏液分泌、表皮脱落)和肠道菌群自身因素(黏附繁殖能力、营养需求、对消化酶的抵抗能力、肠道菌群间相互作用)。因此，肠道菌群的相对稳定对维持正常消化功能、代谢平衡、免疫防御及精神状态起举足轻重的作用。

2 肠道菌群改变与相关疾病

2.1 肠道菌群与肥胖及代谢性疾病

肥胖的发生发展过程涉及多种因素，而肠道菌群作为环境因素对肥胖影响巨大。拟杆菌属和厚壁菌门与肥胖密切相关，肥胖者体内这两类菌群繁殖减少，而两者比例随限制脂肪和碳水化合物(糖类)饮食量而增加，提示可通过饮食调节这两类菌群的比例来治疗肥胖。Turnbaugh等发现，对体质指数(body mass index，BMI)>30的患者进行饮食干预能增加拟杆菌相对丰度，有助于减轻体重[5]。

2.1.1肠道菌群诱发肥胖的机制虽然“肥胖菌种”还未确定，但某些肠道菌种与肥胖发生关系密切，故称为“肥胖肠菌”。这些菌群可产生过多的短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)，减慢肠道运动，延长营养物肠内滞留时间，促进吸收，使人体从饮食中吸收更多的能量。此外，肠道菌群可降低法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)天然拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸(tauro-β-muricholic acid，T-β-MCA)的水平，特异改变胆汁酸组成，从而引起胰岛素抵抗。荷兰学者的研究显示，接受肠菌移植后，肥胖受试者胰岛素敏感性有所改善。另一项研究发现，普拉梭杆菌(Fusobacteriumprausnitzii，F.prausnitzii)等具有抗炎作用，通过增加必需有机酸尤其是丁酸的合成，减少肠道通透性，有助于改善肥胖相关代谢性疾病(obesity-associated metabolic disorder，OAMD)[6]。新近一项国内大型队列(GOCY)研究发现，肥胖青少年的肠道共生菌组成与对照组差别显著。该研究在动物实验中发现，多形拟杆菌干预能降低高能量饮食状态下的动物脂肪含量，从而延缓体重增长速率。这一作用可能是通过多形拟杆菌代谢谷氨酸盐来降低小鼠血清谷氨酸盐浓度，增加脂肪细胞分解代谢及脂肪酸氧化过程而实现的，为临床治疗肥胖提供了一种全新的思路[7]。

2.1.2肠道菌群能否成为OAMD的生物标记众所周知，肥胖及其代谢疾病的主要病因是能量摄入超过支出。上述基础与临床研究均展现出调整肠道菌群对诊治肥胖及其代谢疾病的潜力。肠道微生物的差异可能成为预测代谢异常的重要生物标记或干预靶点[8]，但借助肠道菌群诊治OAMD也存在争议，原因是个体间肠道菌群差异很大，菌群受饮食和环境因素的影响，群体特异性差，如阿克曼菌在欧洲人群、乳酸杆菌在中国人群中没有差别。虽然已有迹象表明肠道菌群的宏基因组检测对某些疾病，如原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)等疾病的发生发展有提示作用，但肠道菌群作为诊断生物标记的可行性和效率还有待深入探讨。

2.2 肠道菌群与肝脏疾病

2.2.1酒精性脂肪肝长期摄入酒精会导致肠道菌群数量和种类失调，促进酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)的发生。Bull-Otterson等发现，长期酗酒者肠道内拟杆菌门和厚壁菌门数量下降，变形菌门和放线菌门数量增加。肠道菌群宏基因组分析发现，ALD患者中乳酸杆菌数量明显减少[9]。连续用酒精灌胃小鼠3周后发现，拟杆菌属和阿克曼菌属的相对丰度增加；而乳杆菌属、乳球菌属和片球菌属的相对丰度减少[10]。人体和动物实验均提示，长期酒精摄入导致胃肠蠕动减慢，胃内pH值增加，诱发肠道细菌过度生长，尤其是少数致病菌，而肠道优势菌群被抑制，加剧ALD向肝硬化进展。

在ALD患者和动物模型肝组织内均能检测到细菌DNA、细菌代谢产物内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、肽聚糖等革兰阴性菌成分[11]，提示长期酒精摄入或短期摄入大量酒精会导致肠上皮细胞损伤甚至死亡，破坏肠道屏障的完整性，有利于酒精及其代谢产物、肠道细菌代谢产物从肠上皮位移进入体循环，造成肝脏组织损伤[12]。革兰阴性杆菌生长过度，产生大量乙醛，影响细胞间的紧密连接，进一步增加肠道通透性。此外，酒精直接损伤上皮屏障功能，增加肠壁通透性，使病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)易位，引发炎症反应。细菌代谢产物LPS通过激活LPS/Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)通路，启动下游免疫反应，造成肝细胞损伤，激发肝纤维化过程，Kupffer细胞释放转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)加剧肝纤维化的进程。酒精及其代谢产物直接启动宿主免疫反应，同时还能增强LPS介导Kupffer细胞产生更多炎性因子，造成肝细胞的二次损伤及肝纤维化的进展。

临床观察表明，口服利福昔明的ALD患者体内革兰阴性菌数量明显减少，LPS水平降低，肝损伤临床指标也得到改善。对酒精灌胃小鼠提前给予抗生素，其肝损伤程度比对照组明显减轻，血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平降低[13]。提示抗生素可能通过减少肠道中致病菌的数量降低LPS水平，改善ALD。

2.2.2非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD) NAFLD是肥胖、糖尿病、代谢综合征的肝脏表现，与超体重、高脂血症等密切相关，已成为成人及儿童最常见肝病之一。大量研究表明，NAFLD是对遗传易感者在肝脏脂肪积累的基础上“多重打击”的结果，这些因素包括胰岛素抵抗、脂肪因子、炎症因子、肠道菌群及遗传和表观遗传异常等[14]。在复杂的多因素中，人们关注的重点集中到肠道菌群如何与其他因素一起使单纯性脂肪肝向NASH进展。

肠道菌群主要通过肠-肝轴影响NAFLD的病程。肠道菌群对NAFLD起始与进展的影响主要表现为：肠道菌群种类改变、血中内毒素水平增高、肠通透性增加、内源性酒精产物增加及胆固醇代谢紊乱[14]。研究表明，NAFLD患者体内拟杆菌和瘤胃菌比例明显减少[15]，而小肠菌群明显过度生长，肠通透性显著增加。同时，通过激活Kupffer细胞的TLR4和TLR9，细菌内毒素能激活炎症反应。

饮食与肠道菌群之间关系密切。高脂饮食提供更多的能量、游离脂肪酸、糖类等，而肠道菌群将多糖发酵成SCFA(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)，并经肠上皮吸收来改变宿主的能量平衡。此外，肠道细菌还能抑制禁食诱导脂肪细胞因子(fasting-induced adipocyte factor，FIAF)的合成，导致脂蛋白脂肪酶活性增加和三酰甘油堆积[16]。Kirsch等发现，在低胆碱饮食诱发小鼠NAFLD模型中，肠道菌群微生态失调降低了胆碱的生物利用度，胆碱缺乏状态促进NASH的发生[17]。此外，肠道菌群还合成特殊酶蛋白，催化胆碱转化成毒性化合物(特别是甲胺)。这些胺可被肝吸收，转化为三甲胺-N-氧化物并诱导炎症和肝损伤，进一步加剧NASH的进展。Buzzetti等发现，肠道菌群可影响FXR信号转导途径，改变胆汁酸的代谢，降低极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的输出，造成脂肪在肝内堆积，导致肝脏脂肪积累及炎症[14]。

15%～20%单纯脂肪肝患者向NASH进展。NASH伴有肝细胞损伤，逐步发展成肝纤维化、终末期肝病(肝硬化)，需临床干预。可惜的是，目前还没有一种针对NASH的特效治疗方法。人们试图通过改变肠道菌群影响NAFLD的进程。抗生素虽能抑制肠道细菌过度生长，但由于致病菌种类复杂，且存在耐药问题，其疗效有限。益生元、益生菌可与肠道中的致病菌竞争，抑制其生长，从而改善肠道菌群结构，减少LPS产量，减轻肠道炎症反应，增强肠道屏障功能，改善肝功能，有望成为预防和治疗NAFLD的新方法。动物实验也支持这一推测：经双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗12周后，NAFLD大鼠血清天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、ALT、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、总胆固醇、三酰甘油及内毒素水平均显著改善[18]。但益生元、益生菌能否成为治疗NASH的有效手段，有待双盲随机临床验证。

2.2.3肝硬化肝硬化是多种慢性基础肝病导致的终末期状态。肠道菌群的紊乱可加剧肝硬化从代偿期向失代偿期转化。肝硬化患者常伴有肠道菌群明显失调，主要表现在菌群易位，厌氧菌数量减少而需氧菌数量增加，且失调程度随Child-Pugh分级的严重程度而加重。研究发现，肝硬化患者肠道菌群结构异常显著，类杆菌门明显减少，而变形菌门和梭杆菌门比例增加[19]。肠菌易位加重肝硬化失代偿，出现并发症，原因是肠道菌群过度生长，免疫失调，肠通透性改变，进入血循环的内毒素增加。肝硬化患者肝脏解毒能力和抗感染能力下降，引发内毒素血症。细菌过度生长，产生更多LPS，加重肝脏损伤，形成恶性循环。因此，肝肠循环在肝硬化进展及并发症出现中发挥重要作用，也是导致多器官衰竭、加剧患者死亡的可能原因之一。在肝硬化出现前，肠道菌群产物(如LPS、DNA、RNA和脂肽)就具有促炎作用，能促进炎症反应，激活肝纤维化过程。有研究表明，TLR4促进Kupffer细胞产生更多的TGF-β，增加肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC) 对TGF-β的敏感性，而TGF-β是肝纤维化的最强细胞因子。因此，血液循环LPS升高，激活依赖TLR4信号通路，影响肝纤维化、肝硬化形成。同时，肠道细菌DNA CpG经TLR9激活天然免疫炎症小体系统，产生更多的白细胞介素1(interleukin 1，IL-1)，IL-1反过来进一步激活HSC，产生Ⅰ型前胶原和组织金属蛋白酶抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1)[20]，形成肝纤维化的组织学基础。HSC分泌的生长因子及形态活化因子也是肝细胞发生恶性转变，形成肝恶性肿瘤的分子基础[21-22]。

肝硬化与肠道菌群失调之间关系密切，微生态制剂已成为防治肝硬化及其并发症如肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的重要手段之一。对26例肝硬化患者的研究发现，益生菌能有效改善肝硬化患者肠道菌群失调情况，抑制肠球菌、肠杆菌生长，增加双歧杆菌数量。给予益生菌治疗也能改善肝硬化患者肝功能Child-Pugh分级[23]。此外，有研究发现中医药如解毒益气汤、黄芪口服液等在治疗肝硬化中发挥作用，并推测其通过抑制肠道致病菌生长来减少内源性LPS产生，从而发挥治疗作用[24]。

2.2.4肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC) HCC是肝硬化的严重并发症之一，许多研究认为肠道细菌如幽门螺杆菌和肝细胞螺杆菌等有致癌作用。Pikarsky等发现，肠道菌群可通过内毒素激活TLR、核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)来诱发炎症、促进癌细胞增殖并抑制其凋亡，从而增加HCC的风险[25]。动物研究也表明，肠道微生物组分能增强化学试剂和肝炎病毒的致癌作用[26]。此外，在HSC中，肠道菌群产物脱氧胆酸能诱导细胞衰老，分泌炎症和肿瘤促进因子，促进NASH相关HCC的发生[21-22]。相反，健康肠道菌群增加丙酸产生，减少恶性转化的可能[27]。总之，肠道菌群如何影响HCC的发生还处于初步认识阶段，有待建立特定菌群改变与肿瘤发生的可靠因果关系，探究分子机制。

2.3肠道菌群与炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)

IBD为累及回肠、结肠和直肠的一种特发性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，分别以肠道溃疡性病变和弥漫性黏膜坏死为特征。肠道黏膜免疫系统异常所致炎症反应在IBD发病中起重要作用，受环境、遗传、感染和免疫等多种因素的影响。

Hansen等比较IBD患者与健康人群的肠道菌群构成，发现IBD患者肠道菌群的多样性降低，数量减少，厚壁菌门细菌增多，而拟杆菌门和肠杆菌科细菌减少[28]。Qin等通过高通量宏基因组分析，发现IBD患者粪便中菌群基因数量较健康者少25%[29]。临床研究还发现，IBD 患者肠黏膜菌群构成与健康者不同，CD患者肠黏膜柔嫩梭菌数量显著减少，而该菌具有抗炎作用[30]。上述研究提示，肠道菌群失调在IBD发病过程中起重要作用。Garrett等发现，自发性UC小鼠粪便中变形杆菌和肺炎链球菌数量显著增加，而将UC小鼠的肠道菌群移植入正常小鼠肠道后，原本健康的小鼠也患上UC[31]。这一结果验证了肠道菌群改变的“传染性”，也为探索IBD的发病机制提供了新思路。基于这一发现，多种创新疗法应运而生，包括粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)和微生态制剂。Kunde等采用FMT治疗10例中重度UC儿童患者1周后，其临床应答率和缓解率分别为78%和33%，提示FMT可能成为治疗儿童UC的有效手段[32]。微生物制剂包括益生菌(VSL#3)和益生元，可重建肠道菌群，增加肠黏膜屏障，抑制菌群紊乱，从而对IBD起治疗作用。无论是FMT还是微生态制剂疗法，由于研究样本太小，其安全性、可靠性还有待大量临床研究验证。此外，IBD成因复杂，是多因素疾病。肠道菌群与IBD的因果关系也有待进一步研究，特别是肠道菌群对IBD不同表型和基因型及疾病不同阶段的影响需更深入的研究[8]。总之，FMT给IBD，尤其是传统治疗无效的IBD患者带来了希望。

3 结语

多项研究表明，肠道微生态对宿主健康的影响很大，肠道菌群结构的改变可导致代谢综合征，加剧ALD，诱发NAFLD，促进肝硬化及并发症的发生，加重IBD。但其通过何种信号通路改变机体代谢以及如何利用肠-肝轴影响不同疾病的进程，仍需进一步研究。

深入研究肠道菌群为治疗上述疾病提供了新思路。通过分析宿主肠道菌群的变化，给予对应益生菌或健康宿主肠菌移植来改善患者肠道菌群失调，对不少疾病有疗效，体现了精准治疗的精髓。使用选择性微生物群落、工程化制备单个细菌菌株、抑制或模拟特定细菌酶来代替抗生素也是可行的干预措施[33]。不可否认，肠道菌群移植等精准菌群疗法还存在许多问题，如何排除饮食、基因和环境等方面的影响，检验时以粪菌来替代肠道菌群的种类及数量，其准确性及可靠性均有待验证。

综上所述，肠道菌群研究将揭示许多不明原因疾病的发病机制，增进对现有肝脏、肠道及代谢性疾病的认识，个体化菌群信息分析将为制订精准治疗提供依据。富有前景的肠道菌群移植在完成大量双盲随机对照研究后，将改善IBD等多种疾病的疗效。

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. WU Jian, E-mail: jian.wu@fudan.edu.cn

Intestinalmicrobiotaandrelateddiseases

CAO Lei, WU Jian

DepartmentofMedicalMicrobiologyandParasitology,SchoolofBasicMedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China

The potential impact of intestinal microbiota on human health and related diseases is an emerging research field. Growing evidence of the role of intestinal microbiota in host digestion, metabolism and immune function has drawn great attention from the scientific community. Changes of gut microbiota may lead to a variety of disorders in metabolic system, liver and intestinal tract. Therefore, further studies on how microbiota exactly affects host health and related diseases are of fundamental importance in providing valuable guidance in the prevention and treatment of many diseases which have no available effective therapeutics.

Gut microbiota; Host health; Metabolic disease; Alcoholic liver disease; Nonalcoholic fatty liver disease; Hepatic cirrhosis; Inflammatory bowel disease

国家自然科学基金 (81272436、81572356)，科技部政府间创新合作重点专项(2016YFE0107400)，上海市科学技术委员会科研计划项目(16140903700)

吴健

2017-04-20)