侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎研究进展

佘 燕 综述 王小路 审校

侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎研究进展

佘 燕 综述 王小路 审校

鼻窦炎；真菌；侵袭性；内镜手术；免疫抑制

近年来，随着器官移植手术的进步及广谱抗生素、放化疗、激素等的应用，免疫抑制的患者越来越多，侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎(Invasive fungal rhinosinusitis，IFRS)的发病率显著增高。由于早期诊断困难、患者免疫力低下等原因，该病病死率极高。随着内镜手术技术的发展，该病的治疗效果得到明显改善。笔者主要回顾近年来国内外侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎的研究进展。

1 临床特点

侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎是指真菌菌丝侵入鼻腔鼻窦黏膜、黏膜下、血管、骨质、神经等组织引起的严重病变。近年来，随着恶性肿瘤发病率的增加，器官移植手术的成熟，广谱抗生素、长期糖皮质激素、免疫抑制药、放化疗等在临床的广泛应用，免疫抑制的患者越来越多，IFRS的发病率也随之提高。相对其他类型的感染来说，IFRS具有发病率低、病死率高、早期诊断困难的特点，国际上目前尚未形成统一的治疗方案[1]。20世纪末Cynthia等[2]回顾了1983-1993年明尼苏达州1 692例接受骨髓移植的患者，IFRS的发生率为1.7%，病死率高达61.5%，若合并颅内侵犯，可达到81.8%[3]。2014年国外的一篇报道IFRS患者的生存率仍低于60%[1]。

2 致病菌

曲霉菌是IFRS的最常见的致病菌，约83.8%[4]。其广泛存在于自然界，为条件致病菌，可长期存在鼻腔、鼻窦，而不引起临床症状。其次为毛霉菌[4]，主要分布于土壤及腐败的食物中，生长迅速，易形成大量孢子进入呼吸道。毛霉菌的侵袭性更强，菌丝能迅速向周围组织扩散，并且很容易侵犯血管，形成血栓，导致更多的组织缺血、缺氧、酸中毒、坏死。而曲霉菌常成团生长附于黏膜表面，坏死黏膜周围肉芽组织增生明显，很少形成血栓或血管炎。毛霉菌所致IFRS多以急性起病，病程短，进展迅速，预后差。慢性IFRS则以曲霉菌多见[5，6]。不同疾病的患者易感真菌可能也有差异。国内有报道指出糖尿病酸中毒的患者对于毛霉菌更易感，血液系统恶性肿瘤、骨髓移植、放化疗等患者以曲霉菌感染多见[5，6]。2011年台湾学者回顾性分析了1995-2009年的IFRS患者，指出持续性中性粒细胞低下的急性髓系白血病患者更易感真菌，其中又以曲霉菌多见[7]。另外，还有病例报道发现极少见的致病菌，如Phoma Spp、Acremomium Spp[8]。

3 诊断方法

IFRS的早期诊断十分困难，因为发病部位的隐匿、患者免疫应答低下、临床医生警惕不足、早期症状不明显等，往往在累及眶内或颅内时患者才就诊[1]。2013年Turner 等[9]专家总结了481例IFRS患者的症状和(或)体征，包括发热(63%)、鼻塞(52%)、面部肿胀(63%)、眼肌麻痹(51%)，另外还有鼻出血、视力下降及脑膜炎的表现等。一经发现或高度怀疑时，应立刻检查明确诊断。IFRS的检查包括鼻内镜检查、活体组织病理学检查、常规微生物法[10]。鼻内镜检查通常可见黏膜表面苍白的缺血表现，或形成黑色干痂、鼻中隔穿孔等坏疽表现。活体组织病理学检查对于诊断IFRS是必不可少的，在切片中皮下组织见真菌菌丝和(或)孢子即可明确诊断。常规HE染色可以观察真菌侵袭组织的方式、引起炎性反应及组织损伤的特点，阳性率大约为60%[10]。PAS、六胺银染色可进一步显示组织内真菌的形态及侵袭组织的特点，六胺银染色阳性率在95%以上[10]。此方法耗时较长，术中或床旁冷冻切片可帮助快速诊断IFRS。国外有相关文献[11]报道认为冷冻切片活检是一种对怀疑IFRS患者快速而有效的诊断工具。还有报道认为中鼻甲活检可做到早期诊断，有着75%的敏感性及100%的准确性[12]，但病例数较少，还需进一步验证。常规微生物法包括显微镜涂片检查、真菌培养及药敏实验。显微镜涂片检查及真菌培养阳性率低，实际意义不大。另外还有血清学及分子生物学方法，但很多医院因条件限制而无法实施。因IFRS患者免疫应答低下，抗原检测相对更为敏感、特异性高。常用的抗原检查方法主要是半乳甘露聚糖检测，半乳甘露聚糖是一种多糖类细胞壁复合物，真菌生长过程中释放入血。也可作为早期诊断指标，ELISA特异性高达92%～100%，敏感性50%～100%[13]。核酸探针已广泛用于培养物中双相菌的鉴定，可于2 min内获得结果。国内已有报道用PCR方法检测真菌性鼻窦炎患者分泌物中的真菌，认为对于真菌病原快速诊断很有价值，是一种高特异性高敏感性的方法[14]。影像学检查也很重要。CT对于发现早期异常并不确切，可看到鼻窦黏膜增厚，CT可清楚显示骨质破坏，但这通常是中晚期的表现了。MRI则可以更准确反映出软组织、血管、神经等受侵犯的情况。两者对于指导手术有着重大意义。

4 治疗措施

4.1 手术治疗 治疗需尽早进行，目前尚未达成统一的治疗方案，治疗措施包括原发病的控制、手术清创、抗真菌药物治疗。即便总体病死率仍然很高(64%～84%)，在内镜手术普及之前，早期开放性手术可以提高IFRS患者的存活率15%～21%[15]。早期治疗IFRS的术式有上颌窦根治术、中鼻道造口术、筛窦切除术、蝶窦切除术、额筛窦切除术、腭切除术及眶内清除术[16-19]。1990年Denning 和 Stevens[20]总结了2121例侵袭性曲霉菌病患者，在没有免疫损害的患者中，手术可以起到治疗效果，但是在中性粒细胞低下的患者中，开放性手术反而提高了死亡率，部分患者死于术后的出血。总的来说，范围较局限的IFRS患者，开放性手术可以提高患者生存率。然而在这一时期，早期诊断困难正是造成IFRS患者高死亡率、低生存率的重要原因。近20年来，随着内镜手术技术的日渐成熟，开放手术被微创手术取代，内镜手术拥有清晰的视野，不仅是一种治疗手段，同时也具有诊断意义。首次接受内镜治疗的IFRS患者们的生存率报道为66%～100%[21-23]。最近的相关报道中也都证明了内镜手术远远优于开放性手术，明显改善患者的预后，是十分积极有效的治疗措施。2013年Justin H、Turner等[24]学者搜集了52篇文献共807例IFRS患者，其中接受内镜手术治疗的患者生存率为63.54%，而开放性手术的患者生存率为54.08%。2010年Kasapoglu等[25]报道了更显著的对比，内镜治疗患者存活率为90%，开放手术仅为57%。还有很多研究都证明了这点，内镜手术是治疗IFRS的独立积极因素。

然而，对于真菌已侵及眶内、颅内等邻近组织的进展期IFRS患者是否要进行扩大清创手术这一点目前仍未达到统一的共识。部分专家持否定态度。早在1999年Avet等学者[22]就报道了3例鼻窦毛霉菌病患者，3例均表现出颅神经受侵犯的症状，经内镜手术清创及抗真菌药物治疗，3例均存活了下来，避免了眶内清除术。2014年Sean Mutchnick、Daniel Soares、Mahdi Shkoukani三位[26]报道了1例患鼻脑型毛霉菌病的2岁急性B淋巴细胞白血病男童患者，在接受早期抗真菌药物及局限清创术，没有施行眶内及颅内清创的情况下存活了下来。Hargrove等[27]专家对此进行了研究，认为对患者施行眶内清创术并不能提高患者生存率、改善患者的预后。当然也有部分文献提出进展期IFRS患者，尤其是真菌侵犯范围较广时，扩大清创术仍是必需的[28]。关于这一争论，小样本得出的结论难免缺乏说服力，还需搜集更大样本更加深入地分析统计。

4.2 药物治疗 除了手术，早期给予抗真菌药物的治疗也是很关键的。两性霉素B是目前最常用的抗真菌药物，从20世纪50年代开始，它就被用于此。近年来更是发现脂质的两性霉素B要优于脱氧胆酸型两性霉素B，不良反应更少，疗效更优。2013年Turner等[24]比较了两者治疗IFRS患者的生存率差异，接受脂质型两性霉素B的患者生存率超过60%，而脱氧胆酸型则低于50%。但因为脂质型价钱高，疗程较长，很多患者难以承受，临床上大多用于肾功能损害或无法耐受脱氧胆酸型的患者。另外还有研究指出伏立康唑在治疗曲霉菌感染的患者要优于两性霉素B[29]。通常抗真菌药物治疗疗程在4～6个月，后期改为口服制剂巩固治疗预防复发。

在经过数十年的努力，IFRS患者的生存率仍然不理想，在众多研究结果中得出了几点关键因素。首先是患者的基础疾病和年龄，已经证实糖尿病IFRS患者的预后要优于血液病患者的预后[1]，老年患者的预后要差些。其次是真菌是否侵及颅内，这点很重要，侵及颅内的IFRS患者的死亡率目前仍居高不下。最后是手术，手术的方式及手术时机都是决定患者预后的重要因素。2014年Patorn和Sanguansak[30]指出在患者出现症状的2周内行手术治疗，患者生存率高于超过2周的患者。内镜手术创伤小，已经成为治疗IFRS的独立积极因素，可有效改善IFRS患者的预后。

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(2016-06-10收稿 2016-12-10修回)

(责任编辑 梁秋野)

佘 燕，硕士研究生。

100039 北京，武警总医院耳鼻咽喉头颈外科

王小路，E-mail：wxl13341050@163.com

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