儿童纤维性肾小球肾炎1例报告并文献复习

张宏文崔洁媛,2*苏白鸽姚 勇

1. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）；2. 河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）

儿童纤维性肾小球肾炎1例报告并文献复习

张宏文1崔洁媛1,2*苏白鸽1姚 勇1

1. 北京大学第一医院儿科（北京 100034）；2. 河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）

目的分析儿童纤维性肾小球肾炎的临床特点和诊治。方法回顾分析1例2016年4月收治的纤维性肾小球肾炎患儿的临床资料。结果患儿，男，12岁，6岁时发现有大量蛋白尿（以白蛋白为主）、低白蛋白血症、高胆固醇血症及持续镜下血尿，符合肾病综合征。行肾穿刺活检病理示重度系膜增生性肾小球病变伴硬化。予甲基泼尼松龙冲击、泼龙松治疗无效，联合骁悉、中药等治疗仍效果不佳。本次入院后第2次肾活检，病理光镜示中度系膜增生性肾小球肾炎并膜增生样改变，电镜示纤维样肾小球肾炎。结论确诊国内首例儿童FGN。

纤维性肾小球肾炎； 肾活检； 儿童

纤维性肾小球肾炎（fibrillary glomerulonephritis，FGN）是一种罕见的肾小球疾病，病因不明，主要特征为肾小球内纤维样物质沉积，多累及中老年人，男女发病率相似，临床主要表现为蛋白尿（半数以上可达肾病水平）、血尿、高血压，快速进展至肾功能不全，肾脏病理光镜下表现多样性，确诊主要依赖电镜[1,2]。国外报道较多[3]，国内仅有个例报道[4]，但多为成人患者。现报告1例儿童FGN，并结合相关文献作一总结。

1 临床资料

患儿，男，12岁，因“发现血尿、蛋白尿6年余”入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿6岁时拟行扁桃体切除术时常规检查发现尿蛋白+++、隐血++，进一步化验血生化示白蛋白27.5 g/L，三酰甘油2.29 mmo/L，胆固醇5.10 mmol/L，肌酐36 μmol/L，尿素氮5.03 mmol/L；免疫球蛋白、感染筛查、补体、自身抗体未见异常。当地医院肾脏病理免疫荧光示IgG+，IgM+，余阴性。光镜下可见43个肾小球，其中6个球性硬化，其余肾小球弥漫性、重度系膜细胞增生伴系膜基质增多，毛细血管腔狭窄，可见脏层上皮肿胀；肾小管灶状、轻度萎缩，间质灶状淋巴、单核细胞浸润伴纤维化；小动脉平滑肌细胞及内皮细胞肿胀。病理诊断为重度系膜增生性肾小球病变伴硬化。给予甲基泼尼松龙冲击1疗程，继以泼尼松口服治疗4周，尿蛋白无明显变化，联合霉酚酸酯治疗1月余，尿蛋白仍无明显变化，家长自行停药改为口服中药间断治疗，尿蛋白仍无明显变化。为进一步诊治入住北京大学第一医院。病史中无明显少尿，偶有颜面及下肢水肿，无其他伴随症状。既往史、家族史、个人史无特殊。入院查体生命体征平稳，无明显阳性体征。入院主要化验检查：尿常规蛋白++++，红细胞（10～15）/HP；肾早期损伤指标肾尿微量白蛋白＞8 640 mg/dL，转铁蛋白605 mg/dL，N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶348 U/L，α1微球蛋白212 mg/d；24 h尿蛋白定量209 mg/kg；矫正肌酐清除率112.89 mL/(min·1.73m2)；血白蛋白15.9 g/L，总胆固醇7.82 mmol/L，肌酐68 μmol/L，尿素氮6.09 mmol/L，肝功能、电解质正常；血常规、感染筛查、补体、多种自身抗体、免疫球蛋白等无明显异常。泌尿系超声示右肾大小9.3 cm×4.6 cm，实质厚1.5 cm，左肾大小10.9 cm×5.2 cm，实质厚2.0 cm，双肾实质回声增强。

本次入院后完善第2次肾活检。病理结果示免疫荧光IgA+，IgM+++，C3 ++～+++，C1q++，IgG、FRA－；刚果红染色阴性；Ⅳ胶原各α链染色、分布正常。光镜可见15个肾小球，1个球性硬化，系膜细胞和基质中度弥漫增生，节段性系膜插入，局灶节段性内皮细胞增生，基底膜节段增厚伴双轨征，系膜区、内皮下嗜复红蛋白沉积；肾小管内皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩；肾间质灶状淋巴单核细胞增多，灶状泡沫细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁轻度增厚。电镜肾小球系膜细胞和基质轻至中度增生，节段重度加重伴节段插入，基底膜节段增厚，基底膜及系膜区可见杂乱分布无分支的纤维沉积，系膜区及内皮下可见低密度电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾小管上皮溶酶体增多，符合特殊蛋白沉积性肾病。病理诊断：中度系膜增生性肾小球肾炎伴膜增生样改变，纤维性肾小球肾炎。进一步完善丙肝病毒核酸定量＜1 000拷贝/mL；血清蛋白电泳示白蛋白46.2%，α1微球蛋白3.2%，α2微球蛋白28.4%；甲状腺功能正常。

结合患儿临床、病理明确诊断FGN，病理为中度系膜增生性肾小球肾炎伴膜增生性改变。给予口服霉酚酸酯、培哚普利及氯沙坦钾治疗，随访半年，尿蛋白较前有下降趋势（24 h尿蛋白定量75～105 mg/kg），肾功能维持正常（肌酐65～73 μmol/L），仍在随访中。

2 讨论

FGN是一种病理形态学诊断，以肾小球内出现类似淀粉样物质而刚果红当染色阴性的纤维样物质沉积为特征，在西方国家估计约占成人肾小球肾炎的0.5%～1.0%[5]。FGN是一种罕见的肾小球疾病，多发于中老年，平均年龄为40～60岁，无性别差异，临床主要表现为蛋白尿、血尿、高血压，其中50%以上符合肾病综合征（nephrotic syndrome，NS），多在诊断2～4年内进展至终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）[3]。本例患儿，6岁起病，临床表现为NS，有镜下血尿，激素及免疫抑制剂治疗无效，本次入院发现高血压，符合该病表现。但不典型之处为患儿病史6年，肾功能维持正常，提示儿童FGN病史可能与成人不同。儿童FGN目前国外有9例报道，年龄9～15岁，临床主要表现为可达肾病水平的蛋白尿，多数有镜下血尿，随访1～8年，仅15岁那例患儿同时合并系统性红斑狼疮出现肾功能异常，余肾功能均正常。国内尚未见儿童病例报道。

FGN光镜下病理类型多样性，其主要病变在肾小球但缺乏特异性，常表现为膜增生性、系膜增生性、弥漫增生性病变，甚至膜性病变，少数病例可见新月体形成，肾小管不同程度萎缩及间质纤维化，肾动脉壁常表现为不同程度纤维性增厚；免疫荧光下多见IgG、C3沿系膜区和/或毛细血管袢呈颗粒状、线性或块状沉积，同时可伴IgM、IgA、C1q等弱阳性沉积，Kappa和Lambda轻链呈多克隆表达，刚果红、纤维连接蛋白及Ⅳ型胶原染色阴性[9,10]；电镜下肾小球系膜区、肾小球基底膜内、上皮下或内皮下可见无序排列的、僵直无分支的纤维丝，直径10～30 nm，间质或血管无纤维物质沉积。本例患儿2次肾活检病理分别为重度系膜增生性肾小球病变伴硬化、中度系膜增生性肾小球肾炎伴膜增生样改变，符合FGN病理特点。电镜肾小球系膜细胞和基质轻至中度增生，节段重度加重伴节段插入，基底膜节段增厚，肾小球基底膜及系膜区可见杂乱分布无分支的纤维沉积，系膜区及内皮下可见低密度电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾小管上皮溶酶体增多，结合刚果红染色阴性，支持FGN的诊断。不典型之处为患儿肾组织免疫荧光IgG染色1次弱阳性（+）、1次阴性，与成人特点不符合，也提示儿童FGN有其自身特点。

FGN病因不清，目前认为其为特发性，但成人患者多同时合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病（常见Crohn病、系统性红斑狼疮、Grave病、类风湿性关节炎等）、低补体血症、丙型肝炎、糖尿病、异常球蛋白血症、轻链沉积症等[11-17]。本例患儿无自身免疫性疾病、病毒感染、肿瘤等相关证据。虽然病因不清，但是FGN常合并免疫相关性疾病，肾脏病理免疫荧光可有IgG、C3等沉积，部分患者激素或者生物制剂有效，提示其病因可能与免疫因素相关。目前有学者提出，FGN不是一种疾病，而是一组病因尚不清楚的疾病的一种形态学表现[18]。另有学者提示FGN可能有遗传因素或家族聚积倾向[19,20]。

以往FGN主要需与免疫触须样肾小球病（immunotactoid glomerulopathy）鉴别，二者临床表现、光镜及免疫荧光等方面均相似，刚果红染色均阴性，后者临床更为罕见，电镜下可见直径＞30 nm（多30～50 nm）呈中空管状、无分支、平行排列的微管纤维结构。目前多数学者认为，二者的纤维丝的直径可有重叠，临床表现、免疫病理学、预后以及对治疗的反应性等方面都无明显不同，二者可视为同一疾病[5,21,22]。其他如淀粉样变性、指甲-髌综合征、Ⅲ型胶原肾小球病鉴别相对容易。本例患儿电镜下为肾小球基底膜及系膜区可见杂乱分布无分支的纤维沉积，虽然未测量其直径，但根据其杂乱分布而非平行排列支持FGN。

目前FGN无有效治疗，血管紧张素抑制剂或受体拮抗剂、激素、激素联合多种免疫抵制剂等治疗均无法有效延缓病程进展。多于明确诊断后2～4年内进展至ESRD。肾移植相对安全有效，但如果合并免疫因素如单克隆免疫球蛋白增生病者移植后易复发[3,23]。近年来也有有效的试验性治疗。Dickenmann等[24]对3例肾病水平蛋白尿的FGN患者给予泼尼松1 mg/kg联合血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂治疗，其中2例患者分别于疗程9、12个月时蛋白尿消失，另1例患者疗程6个月时蛋白尿明显减少（尿蛋白/肌酐比从7.49下降至0.63），3例患者肾功能均正常，提示早期诊断、激素治疗也许可以改善本病的预后。另Collins等[25]对3例肾病水平蛋白尿的FGN患者给予利妥昔单抗治疗，联合血管紧张素受体拮抗剂降尿蛋白、降压治疗，27个月后3例患者尿蛋白水平均降至＜1.5 g/d。但生物制剂利妥昔单抗治疗应该注意相关不良反应[26]。本例患儿病史6年余，曾短期激素及免疫抑制剂治疗无显效，但临床未出现肾功能异常，且相隔6年两次肾活检肾脏病理无明显加重，提示儿童FGN临床经过也许与成人患者不同，病情进展相对较慢，与国外研究报道一致[6-8]。对于儿童患者的治疗经验和临床随访也许更有助于寻求本病的有效治疗手段。本例患儿目前给予霉酚酸酯联合血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗，尿蛋白有下降趋势，进一步随访观察中。

总之，FGN是一种临床罕见的肾小球疾病，多发于中老年人，临床主要表现为蛋白尿、血尿、高血压，肾脏病理为特异性，电镜下肾小球系膜区、基底膜内可见直径10～30 nm、无序排列的、僵直无分支的纤维丝为其特征和诊断依据。本例患儿为国内首例儿童FGN，临床表现为肾病综合征、激素耐药型，病程6年肾功能维持正常，提示儿童FGN临床经过可能与成人有所不同。

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(本文编辑：邹 强)

国际医学期刊编辑委员会关于作者署名的推荐规范

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除了对他/她自己完成的那部分工作负责外，作者还需要知道哪 个共同作者为研究工作的其他哪个具体部分负责。另外，作者应相信其共同作者工作的诚信。所以被指定为作者的人都应该满足确定作者身份的4条标准，而所有满足以上4条标准者也都应该被确定为作者。未满足全部4条标准者应该被致谢。

Childhood fibrillary glomerulonephritis: one case report and literature review

ZHANG Hongwen1, CUI Jieyuan1,2,SU Baige1, YAO Yong1(1.Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China; 2.Department of Nephrology and Immunology, Hebei Children’s Hospital, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

ObjectiveTo explore the clinical features, diagnosis, and treatment of childhood fibrillary glomerulonephritis(FGN).MethodsThe clinical data of a child with FGN in April 2016 were analyzed retrospectively.ResultsA 12-yearold boy, who presented significant proteinuria (mainly albumin), hypoalbuminemia, hypercholesterolemia, and persistent microscopic hematuria in May 2010, met the criteria of nephrotic syndrome. Renal biopsy in May 2010 showed mesangial proliferative glomerulonephritis combined with glomerulosclerosis. It was not effective by treatment with intravenous infusion of methylprednisolone and prednisolone, and there were no responses by the combination with mycophenolate mofetil and traditional Chinese medicine. After admission, the second renal biopsy was performed. Under the light microscope, the moderate mesangial proliferative glomerulonephritis combined with membranoproliferative changes was observed. Under the electron microscope, the FGN was confirmed. Conclusion The first case of childhood FNG was diagnosed in China.

fibrillary glomerulonephritis; renal biopsy; child

2016-12-14)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.013

姚勇 电子信箱：yaoyong3238@126.com

*共同第一作者